《Nature Communications》：细胞朊蛋白促进威尔逊病中的铜毒性

威尔逊病（Wilson disease, WD）是一种由ATP7B基因突变导致的遗传性疾病，该基因负责调节体内铜的平衡。当ATP7B功能丧失时，会导致铜在肝脏和其他组织中的积累，引发严重的肝损伤和神经系统症状，国外研究学者研究了WD中细胞朊蛋白（PrP）对铜毒性的促进作用。

铜是生物体必需的微量元素之一，对于所有真核生物的生长和复制至关重要。通过利用铜在Cu+和Cu2+氧化态之间的转换，铜酶驱动了许多重要的代谢过程，如呼吸作用、抗氧化防御、神经肽和结缔组织成分的生物合成等。

然而，过量的铜会对细胞和生物体造成严重损害，因为它能够通过激活特定的细胞死亡机制引起广泛损伤。因此，生物进化出了一套精细调控网络来维持铜的稳态。当这一网络失调时，会导致危及生命的疾病，如由ATP7B基因突变引起的威尔逊病。这种突变导致肝脏无法正常排出多余的铜，从而引发铜在体内积累，首先影响肝脏，随后是大脑，最终导致严重的肝功能异常和神经系统病变。

研究人员使用全基因组筛选的方法识别出PrP作为威尔逊病中铜毒性的关键介导因子。ATP7B功能丧失会刺激肝脏表达PrP，这反过来促进了内吞作用中的铜吸收，导致毒性水平的铜过载。通过抑制PrP，可以显著降低威尔逊病细胞和动物模型中的铜毒性。这些发现强调了PrP在铜代谢中的关键调节作用，并开辟了探索PrP抑制作为威尔逊病潜在治疗方法的新途径。

研究发现，在失去ATP7B功能的肝细胞模型（ATP7B-KO HepG2细胞）中，铜处理显著增加了PRNP mRNA和PrP蛋白的水平。在Atp7b−/−小鼠肝脏中，通过qRT-PCR、Western blot及免疫组化方法也证实了PrP表达上调。对已发表的WD患者转录组数据的分析显示，与健康对照相比，WD患者的PRNP mRNA水平升高，表明铜累积可刺激PrP表达。

使用不同机制降低PrP表达的小分子化合物如Zn(II)-BnPyP、Cu(II)-BnPyP以及SM875，能够减少ATP7B-KO细胞中PrP水平，并改善其对铜毒性的抵抗能力。化学降解剂降低PrP水平的同时减少了生物可利用铜的浓度，表现为Cu诱导的MT1X表达减少。

Atp7b−/−:Prnp−/−双敲除小鼠相较于单Atp7b敲除小鼠表现出更低的ALT值（一种肝功能指标），并且生存期更长。组织病理学检查显示，Atp7b−/−小鼠肝脏出现严重病变，包括巨细胞形成、白细胞浸润及纤维化等特征；而Atp7b−/−:Prnp−/−小鼠肝脏结构相对正常，仅见少量白细胞浸润。

在Atp7b−/−小鼠肝脏线粒体中观察到典型的WD相关改变，如电子密度增加的基质、嵴肿胀及膜间隙扩张。这些异常在Atp7b−/−:Prnp−/−小鼠中几乎不存在，表明抑制PrP有助于维持线粒体正常结构。

研究表明，PrP不仅在铜代谢中扮演重要角色，而且可能是WD进展的关键因素之一。通过抑制PrP可以缓解由于铜过载造成的细胞毒性，这为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索抑制PrP作为潜在疗法的安全性和有效性。此外，还需深入理解PrP如何影响铜稳态的具体分子机制，以便更好地设计针对性的干预措施。

参考文献：

Raffaella, Petruzzelli,Federico, Catalano,Roberta, Crispino et al. Prion protein promotes copper toxicity in Wilson disease.[J] .Nat Commun, 2025, 16: 0.