Mol Cell：厦大陈航姿、吴乔团队揭示脂肪酸氧化在黑色素瘤转移中的重要作用
2018-01-26 BioArt BioArt
有氧糖酵解是人们最为熟知的肿瘤代谢重编程的方式之一，然而与细胞体外培养的环境相比，在体内的肿瘤生长环境中，肿瘤细胞时常处于代谢应激如葡萄糖饥饿的状态。因此肿瘤细胞必须适时地切换能量来源以适应代谢应激，从而完成肿瘤的生长与转移。脂肪酸是肿瘤的另一重要能量来源，然而关于葡萄糖饥饿等代谢应激状况下，肿瘤细胞是否以及如何通过脂肪酸氧化来促进细胞存活还很不清楚。
有氧糖酵解是人们最为熟知的肿瘤代谢重编程的方式之一，然而与细胞体外培养的环境相比，在体内的肿瘤生长环境中，肿瘤细胞时常处于代谢应激如葡萄糖饥饿的状态。因此肿瘤细胞必须适时地切换能量来源以适应代谢应激，从而完成肿瘤的生长与转移。脂肪酸是肿瘤的另一重要能量来源，然而关于葡萄糖饥饿等代谢应激状况下，肿瘤细胞是否以及如何通过脂肪酸氧化来促进细胞存活还很不清楚。
1月26日，厦门大学生命科学学院陈航姿副教授和吴乔教授的研究团队在Molecular Cell杂志上发表的题为“Nuclear Receptor Nur77 Facilitates Melanoma Cell Survival under Metabolic Stress by Protecting Fatty Acid Oxidation”的研究论文，阐明了核受体Nur77通过保护脂肪酸氧化关键酶TPβ免于氧化失活、促进葡萄糖饥饿状况下的脂肪酸氧化，从而维持细胞中的ROS水平、促进细胞的存活的分子机制。此外，该研究还揭示了脂肪酸氧化在黑色素瘤转移中的重要作用以及黑色素瘤细胞适应代谢应激的机制。
陈航姿和吴乔研究团队长期围绕核受体Nur77（也被称为TR3）的生物学功能开展研究。他们过去的研究发现Nur77与代谢综合症、炎症以及肿瘤的发生密切相关，靶向Nur77的小分子化合物可用于小鼠糖尿病、结肠癌以及黑色素瘤的治疗。该团队在2017年发表的Nature Communications论文中，发现Nur77可通过调控肝癌细胞中糖异生的过程抑制肝癌的发展进程。上述成果提示Nur77与肿瘤细胞的代谢重编程有直接的调控作用。
在这项研究中，该团队首先发现Nur77对于黑色素瘤细胞适应葡萄糖饥饿的代谢应激状态至关重要。在葡萄糖饥饿下，Nur77可维持细胞内的NADPH及GSH的水平，从而降低葡萄糖饥饿引起的ROS，促进黑色素瘤细胞的存活。进一步研究发现，葡萄糖饥饿可诱导ERK2的激活并磷酸化Nur77的Ser237。该位点的磷酸化作为分子开关，促进Nur77转运到线粒体（下图）。与以往报导Nur77在线粒体促细胞死亡不同，葡萄糖饥饿下Nur77的线粒体定位反而是细胞存活所必须的。
葡萄糖饥饿后，Nur77定位到线粒体（Hsp60作为线粒体marker蛋白）
接着，该团队通过免疫共沉淀结合质谱分析的方法寻找到一个线粒体中与Nur77相互作用的新蛋白TPβ，该蛋白是执行脂肪酸氧化最后一步反应的硫解酶。敲低TPβ的黑色素瘤细胞与敲低Nur77的细胞表现出类似的表型，如葡萄糖饥饿下NADPH、 GSH更容易丧失，而ROS升高更显着，说明TPβ可促进NADPH的产生降低ROS。这与脂肪酸氧化有助于降低ROS的观点相一致。
进一步分析发现，葡萄糖饥饿可诱导TPβ发生氧化修饰，从而抑制TPβ的酶活性，降低脂肪酸氧化。而在这一过程中，Nur77发挥着类似“防锈漆”的作用：它比TPβ更容易被氧化，当它与TPβ结合后，通过其自身的氧化保护TPβ免于氧化引起的失活。因而，Nur77通过与TPβ结合促进NADPH、 GSH的产生，降低ROS，保证了细胞的存活（下图左）。
为了进一步模拟肿瘤病理状况下的代谢应激，该团队采用了悬浮肿瘤细胞的模型。在悬浮状况下肿瘤细胞摄取葡萄糖的能力显着下降，而处于代谢应激的状态。Nur77及TPβ对黑色素瘤细胞在悬浮下的存活至关重要（上图右）。进一步的小鼠实验表明，Nur77和TPβ通过提高循环肿瘤细胞（CTCs）在体内的存活，促进黑色素的转移。临床病理分析也表明，Nur77在复发的黑色素瘤中的表达水平明显高于原发的黑色素瘤。
这项研究阐明了核受体Nur77通过保护脂肪酸氧化关键酶TPβ免于氧化失活，促进葡萄糖饥饿状况下的脂肪酸氧化，从而维持细胞中的ROS水平，促进细胞的存活。这不仅解释了黑色素瘤细胞适应代谢应激的机制，也说明了脂肪酸氧化在黑色素瘤转移中的重要作用，为黑色素瘤的治疗提供了新思路。
据悉，该论文的大部分工作由硕士生李晓雪、王志静、郑宇以及博士生关运峰等完成，通讯作者为陈航姿副教授和吴乔教授。
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