Brain：细胞特异性Eif2b5突变小鼠揭示巨胶质细胞在白质消融性脑病中的作用

白质消融性脑病（vanishing white matter，VWM）是一种由真核翻译起始因子2B（eIF2B）亚基基因突变引起的脑白质营养不良疾病，临床表现为慢性运动和认知功能退化，最终导致早逝。神经病理学特征包括白质选择性受累、形态异常的未成熟星形胶质细胞、反应性星形胶质细胞增生缺陷，以及少突胶质细胞中未成熟和增殖标志物的表达增加。尽管eIF2B是一种普遍存在的管家因子，但VWM主要影响大脑白质中的星形胶质细胞和少突胶质细胞，这种选择性易损性一直是研究的焦点。此前的研究认为星形胶质细胞病变是原发性的，而少突胶质细胞和神经元的病变是继发性的。然而，不同细胞类型在VWM发病机制中的具体贡献尚不清楚。

为了明确星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元在VWM中的作用，研究人员利用Eif2b5突变小鼠模型（c.572G>A，p.Arg191His）构建了细胞特异性条件突变小鼠系。这些小鼠系包括星形胶质细胞特异性（Gfap-2b5和Aldh1l1-2b5）、少突胶质细胞特异性（Cnp-2b5）和神经元特异性（Syn1-2b5）突变小鼠。通过Cre-loxP系统，研究人员在特定细胞类型中诱导Eif2b5突变，并评估了这些小鼠的运动表现、白质病理学、髓鞘相关蛋白表达、细胞密度、成熟度、形态、增殖和凋亡等指标。此外，还分析了整合应激反应（ISR）和ATF4相关基因及蛋白的表达及其在胶质细胞中的定位。

图1：小鼠模型的生成和运动评估

研究结果显示，星形胶质细胞特异性Eif2b5突变小鼠表现出轻度共济失调、广泛的髓鞘内空泡化、少突胶质细胞密度和成熟度正常，以及ATF4相关基因的高表达。这些小鼠的星形胶质细胞数量较少，突起减少，未成熟标志物巢蛋白表达增加，Bergmann胶质细胞定位异常，但少突胶质细胞未表现出明显的病理学异常。少突胶质细胞特异性Eif2b5突变小鼠则表现出与全身性Eif2b5突变小鼠相似的共济失调表型，髓鞘结构正常，但大量轴突未髓鞘化，星形胶质细胞呈现反应性状态，少突胶质细胞未成熟且处于细胞周期中。这些小鼠的少突胶质细胞密度降低，增殖标志物Ki67表达增加，但ATF4转录组的增强程度较低。神经元特异性Eif2b5突变小鼠的表型非常轻微，未表现出VWM的主要特征，其髓鞘结构正常，少突胶质细胞数量和细胞周期状态与对照组相似，但星形胶质细胞密度增加且呈现反应性状态。

图2：髓鞘的评估

研究结果表明，VWM的发病机制涉及多种脑细胞类型的复杂相互作用。少突胶质细胞是共济失调发展的主要驱动因素，而星形胶质细胞特异性突变小鼠则表现出VWM的多种组织学和分子关键特征。因此，VWM不应被视为由单一细胞群体引起的疾病，而是涉及多种细胞类型的复杂病理过程。这一发现挑战了此前关于星形胶质细胞是VWM主要驱动因素的观点，强调了少突胶质细胞在疾病中的重要作用，同时也提示星形胶质细胞在维持髓鞘稳态和整合应激反应中的关键角色。未来的研究需要进一步探索其他细胞类型（如小胶质细胞）在VWM中的作用，以更全面地理解疾病机制并开发有效的治疗策略。

原始出处：
Javier Triñanes-Ramos, Marianna Bugiani, Gemma van Rooijen-van Leeuwen, Juliette A Chevalier, Yuan Jiew Siu, Elise L H van Utenhove, Leoni Hoogterp, Diede Witkamp, Ellen Oudejans, Bastiaan Lodder, Maarten Kole, Gesine Saher, Klaus-Armin Nave, Truus E M Abbink, Marjo S van der Knaap, Cell-specific Eif2b5 mutant mice: novel insights into roles of macroglia in vanishing white matter, Brain, 2025;, awaf171, https://doi.org/10.1093/brain/awaf171