Charis Tsevis

冠状病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒、流感都是我们所熟知的困扰人类的病毒。但令人震惊的是，在数百万年间，病毒在导致疾病的同时，还在影响人类进化。甚至有人猜测，人类的诞生就是源自偶然的病毒基因融合。

病毒结构十分基础简单，就是一串基因包裹在蛋白质外衣中。一旦病毒感染了一个细胞，它就会劫持细胞复制自己的基因并合成病毒蛋白，制造新病毒，并感染下一个细胞。

对于大多数病毒，如流感，故事可能就会到此为止。但少数逆转录病毒，包括HIV，则更为狡猾，它们会偷偷进入我们的DNA，将基因随机插入我们的基因组中，低调地潜伏着，直到时机成熟，如免疫力低下时，就会再次开始制造病毒。

HIV整合酶可以使HIV嵌入宿主细胞DNA中，Acture Graphics

但一旦逆转录病毒进入生物体的DNA，就不能保证它能保持不变。嵌入的病毒基因遗传指令仍可以被读取，转化为DNA，然后粘贴到基因组的另一个位置。一次又一次地重复这个循环，病毒DNA的多个拷贝便迅速建立起来。

经过数百万年的时间，这些病毒DNA序列发生随机突变，失去了脱离宿主细胞的能力，受困于基因组内部。如果这些事件发生在制造卵子和精子的生殖细胞中，那么它们就会代代相传，最终成为生物体基因组的永久组成部分。

人类基因组中约有一半是由数百万个DNA序列组成的，这些序列可以追溯到早已死亡的病毒或类似的 "跳跃基因"，统称为可转位元素或转座子。一些研究人员甚至会把这个数字提高到80%，因为古老的序列现在已经退化到无法辨认的程度。

多年来，人类基因组中到处都是大块的重复性病毒衍生DNA，有一部分无疑成为我们基因树中的垃圾，但随着研究人员更仔细地观察单个病毒元素，他们发现一些嵌入我们基因组的病毒已被我们驯化，或者说他们改变了人类的进化。

大约15年前，美国研究人员发现了一种只在胎盘中活跃的人类基因蛋白，并将其称为“syncytin”（合胞素），它能将胎盘细胞融合在一起，形成一层从受精卵分化而来的为胚胎发育提供营养和保护的滋养层，即合胞滋养层。奇怪的是，合胞素蛋白基因看起来很像一种逆转录病毒的基因。

后来研究者又发现了另一个合胞素基因，也参与形成胎盘，并防止母亲的免疫系统攻击子宫内的胎儿。同样，这个基因看起来也是来自于逆转录病毒。

病毒可能在人类胎盘发育中发挥作用，Getty Images

目前发现人类和其他大型灵长类动物有同样的两个syncytin基因。虽然小鼠也有两个基因，并且和人类版本的基因功能相同，但看起来像源自完全不同的病毒。猫和狗也有另一种独立病毒衍生的合胞素基因。后来科学家通过寻找各种哺乳动物的生物学差异发现，猪和马的胎盘中则没有任何看起来像病毒衍生的合胞素基因，也无合胞滋养层。

显然，这些有合胞素基因的哺乳动物在几百万年前都被特定的病毒感染过。随着时间的推移，这些病毒在胎盘生长中发挥了关键作用，使它们成为基因组中的永久组成部分。

Syncytin的案例揭示了病毒如何影响人类等宿主的基因活动，这样的例子还有很多，甚至涉及更古老的病毒序列。

2016年，犹他大学的科学家们发现，人类基因组中的一种内源性逆转录病毒（来自于大约4500万到6000万年前感染我们祖先的一种病毒），在检测到警告人体正在遭受病毒感染的"危险信号"干扰素分子时，会开启AIM2基因，迫使受感染的细胞自我毁灭，以防止感染进一步蔓延。

这些古老的病毒已经成为 "双重间谍"，帮助我们的细胞对付其他试图攻击我们的病毒。

另一个可能塑造了我们进化过程的病毒是在一个叫做PRODH的基因附近发现的。PRODH存在于我们的脑细胞中，尤其是海马体中。在人类中，该基因由一种早已死亡的逆转录病毒激活。黑猩猩也有PRODH基因的一个版本，但在大脑中却没有那么活跃。

一种可能的解释是，在几百万年前，一种古老的病毒在我们的祖先PRODH基因旁边跳出了自己的副本，但这种情况并没有发生在进化成今天黑猩猩的祖先灵长类动物身上。

如今，PRODH缺陷被认为与某些脑部疾病有关。

神奇的是，有研究发现，人之所以能成为智慧的人类，也离不开病毒对我们基因的重塑。陆地上的动物大脑中都有Arc基因，该基因决定大脑中神经元突触的形成或连接方式。从某种意义上说，Arc基因使人类形成认知，产生学习行为。任何Arc基因的不良遗传问题都会使大脑发育受到损害，例如引发自闭症和其他神经发育障碍。Arc基因有缺陷的小鼠不能学习新的东西，说明突触连接有问题。如果把Arc基因从小鼠体内取出，它们就什么都不记得了。

2018年，发表在著名学术期刊《细胞》（Cell）上的研究成果指出，Arc祖先的根源是逆转录病毒。

研究人员经过大量的生物信息学工作证实，Arc是逆转录病毒Gag基因的后裔。Gag逆转录元素在进化过程中可能被重新利用，以介导神经系统中的细胞间通信。

神经元基因Arc编码一种能形成病毒样壳的蛋白质，内源性Arc蛋白以细胞外小泡（EVs）的形式从神经元释放出来

The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer.DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.024

他们的分析还显示，Arc基因只存在于陆地动物的大脑中，而不是海洋动物。一种解释是，当海洋动物迁徙陆地上时，感染的逆转录病毒使他们进化出适应新环境所需的更聪明的大脑。

重要的是，Arc基因在大脑中的作用与病毒感染细胞的方式有着异曲同工之妙。Arc基因通过帽壳形成来“感染”神经元，从而使神经元收到形成突触的指令。当研究人员猛一看Arc基因图片时，还以为这是HIV病毒在感染细胞。

病毒样壳从一个神经元萌芽并移到另一个神经元

https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/01/brain-cells-can-share-information-using-a-gene-that-came-from-viruses/550403/

这一研究成果在同时发表在Cell同期上的另一项独立研究中得到证实。

DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.022

这些研究除了对追溯人类进化起源至关重要，还对某些脑部疾病治疗提供了新思路。例如人工增强Arc基因在大脑中的活性，可能逆转记忆丧失。

虽然早有研究证实病毒对宿主进化有影响。但迄今为止，已发现的绝大多数内源性病毒元素只是由几个基因组成的小基因组区域。但11月18日发表在《自然》（Nature）上的新研究发现，有些巨型病毒（大型双链DNA病毒）的基因组可以完整地嵌入到宿主的基因组中，而非像其他病毒那样引入小的DNA片段，从而为宿主的基因组贡献大量碱基对，这拓宽了人们对病毒塑造真核生物进化方式的理解。

已知最小的自由生活的真核生物Ostreococcus tauri吸收巨型病毒的附着点

Widespread endogenization of giant viruses shapes genomes of green algae.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2924-2

巨型病毒往往比一般病毒大10倍左右，自2003年被发现以来，它们已经挑战了病毒学的传统观念。除了它们异常庞大的体积外，它们的基因组有时还包括来自细菌和真核生物的遗传贡献，包括代谢基因。正因为如此，在基因组水平上，它们不一定看起来像病毒。

研究人员在十几个宿主基因组内发现了18个 "巨型内源性病毒元素"（GEVEs）的例子。其中在两个样本中，整个病毒基因组似乎已经跳入浮游植物基因组中，占宿主基因的10%之多。总体而言，这些GEVEs贡献了78到1782个基因。

研究提示我们，巨型病毒的这种整合可能比以前认为的更为普遍，这些病毒很可能是真核生物中遗传多样性的一个未被重视的来源。

未来可能涉及到更广泛地在生命树上寻找这类跳跃方式，并研究这些引入的病毒基因是否会给宿主带来功能上的变化，及影响宿主进化。

是什么在帮助人体驯化病毒？研究发现是一种被称为KRAB锌指蛋白（KRAB ZFPs）的特殊沉默分子，它能抓住基因组中的病毒序列并将其固定在适当位置。

锌指蛋白，Wikipedia

目前在人类基因组中发现了超过300种不同的KRAB ZFPs，其中每种似乎都倾向于使用不同的病毒来源的DNA靶标。这些KRAB ZFPs可以被视为这些内源性逆转录病毒的“杀手”，但是它们实际上更是这些元素的开发者，使生物体能够利用这些病毒序列，把它们变成对宿主有益的东西。这会使基因组重新洗牌，产生新的遗传变异，为自然选择提供丰富的素材。

通过上述研究会发现，我们基因组中的病毒在进化过程中会给我们带来了巨大的好处。但这并不意味着感染病毒单纯是好事，因为已有大量的实例告诉我们，感染病毒导致的死亡数不胜数，包括现今的新冠大流行。

而越来越多的证据也表明，跳跃的转座子会导致癌细胞内部基因混乱。还有研究证明，脑细胞是重新激活跳跃基因的特别好的环境，可能会增加神经细胞的多样性并增强我们的脑力，但也有可能造成与衰老有关的记忆问题和精神分裂症等疾病。

那么，我们DNA内的这些病毒到底是我们的朋友还是敌人呢？答案是亦敌亦友。

把它们称为敌人，是因为在人类个体寿命的作用中，它们很可能会产生负面影响，因此在短期内，它们是我们的敌人。但另一方面，如果跨越时间来看，这些元素是一种强大的进化力量，使人体更适应环境变化，在这种情况下，它们绝对是人类的朋友。

今天感染人类的病毒，比如HIV，也许也会对我们未来的进化产生影响，但可能要等到很多代之后，我们在回头时才会发现，这个进化已经发生了。

参考文献：

1.Viruses: their extraordinary role in shaping human evolution.Science Focus.

2.The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer.DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.024.

3.Brain Cells Share Information With Virus-Like Capsules.The Atlantic.

4.Retrovirus-like Gag Protein Arc1 Binds RNA and Traffics across Synaptic Boutons.DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.022.

5.Widespread endogenization of giant viruses shapes genomes of green algae.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2924-2.