Haematol：达雷妥尤单抗可能用于多发性难治性自身免疫性血细胞减少症
2022-01-03 MedSci原创 MedSci原创
达雷妥尤单抗可能为标准治疗难治的 ITP 或温性 AIHA 患者提供临床益处。然而，疗效似乎相对适中，低丙种球蛋白血症使患者面临感染风险。未来的前瞻性试验将评估 CD38 导向的单克隆抗体在治疗免疫性
免疫性血小板减少症 (ITP) 和温性自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 是抗体介导的自身免疫性疾病，其中浆细胞分泌针对血小板和红细胞抗原的致病性抗体。达雷妥尤单抗是一种抗 CD38 单克隆抗体，用于靶向多发性骨髓瘤中的肿瘤浆细胞，最近被发现对抗体介导的疾病有效，例如造血干细胞移植后的自身免疫性血细胞减少和系统性狼疮。在这里，国外一研究团队报告了因严重难治性 ITP 或温性 AIHA 接受达雷妥尤单抗“标签外”（同情使用）的患者的特征和结果。
表 1：患者的特征和结果。
图 1： 达雷妥尤单抗治疗后自身免疫性血细胞减少症的演变。(A) daratumumab 治疗后免疫性血小板减少症患者血小板计数的演变。患者#5 患有格兰兹曼综合征，红星表示出血症状。(B) 达雷妥尤单抗后温性自身免疫性溶血性贫血患者血红蛋白水平的演变。第 0 周对应于第一次达雷妥尤单抗输注（橙色“D”）。CS：皮质类固醇，CYC：环磷酰胺；IVIG：静脉注射免疫球蛋白，MMF：吗替麦考酚酯，RBC：输注红细胞，SPL：脾切除术。
研究人员进行了一项观察性、回顾性研究，纳入了根据国际标准接受达雷妥尤单抗治疗 ITP 和/或温 AIHA（原发性或继发性）的 >18 岁患者。所有患者都被告知并同意“标签外”使用达雷妥尤单抗。初始治疗方案是从骨髓瘤常用的治疗方案推断而来的（即至少 4 次达雷妥尤单抗输注，剂量为每周 16 mg/kg，每次输注前联合口服地塞米松 20 mg）。
来自六个参与中心的 8 名患者（5 名女性 [62.5%]；中位年龄 45 岁 [范围，34-70]）接受了达雷妥尤单抗治疗难治性 ITP（n=5）、具有前 ITP 和正常血小板计数的获得性格兰兹曼综合征（n= 1) 或温暖的 AIHA (n=2)。6 人患有继发性 ITP 或温性 AIHA，5 人患有 Evans 综合征但没有潜在的免疫缺陷（包括 1 名原发性抗磷脂综合征患者），1 名患者有霍奇金淋巴瘤病史，在 ITP/Glanzmann 发病前 9 年治愈（#5）综合征（表 1）。在开始达雷妥尤单抗治疗时，中位疾病持续时间为 84.5 个月（范围，18-174）。既往治疗的中位数为 6 [范围，6-11]。没有患者对他们最后一个疗程的利妥昔单抗表现出反应（除了一名在 3 个月时复发的患者），五名患者接受了脾切除术（表 1）。
5 名 ITP 患者的中位血小板计数为 11x10 9 /L（范围，0–21x10 9 /L），所有患者在达雷妥尤单抗治疗前一个月内均有皮肤和/或粘膜出血。两名患者（#1、#2）在 4 周时获得完全缓解（图 1）。患者（#1） 有动静脉抗磷脂综合征病史，狼疮抗凝物和 IgM antib2GP1 抗体呈强阳性，无 IgG 或抗心磷脂抗体。达雷妥尤单抗治疗 9 个月后，该患者没有剩余的 IgM 抗 b2GP1 抗体，并且几乎检测不到狼疮抗凝物。在接受维生素 K 拮抗剂治疗的随访期间，他没有再次出现血栓形成。
患者（#3） 依赖于皮质类固醇并且在 4 周时没有反应，这导致皮质类固醇剂量的短暂增加。然而，即使在开始使用达雷妥尤单抗 24 周后停用皮质类固醇后，他仍实现了持久的完全缓解，这表明抗 CD38 治疗的延迟作用。剩下的两名患者（#4、#6）在达雷妥尤单抗后没有表现出反应。
一名 35 岁的患者 (#5) 患有慢性 ITP，在脾切除术后，尽管血小板计数正常，仍发展为获得性格兰兹曼血小板无力症并伴有出血。她有抗 GPIIbIIIa 抗体，血小板聚集研究显示与二磷酸腺苷、肾上腺素或花生四烯酸没有聚集，具有反向瑞斯托霉素凝集。她对静脉注射免疫球蛋白、皮质类固醇或吗替麦考酚酯没有反应，并接受了达雷妥尤单抗治疗，但对出血症状没有反应。在开始使用达雷妥尤单抗 24 周后，该患者最终出现了 ITP 复发。
两名温热型 AIHA 患者的基线血红蛋白水平中位数为 9.4 g/dL，网织红细胞计数中位数为 174x10 9 /L，胆红素水平中位数为 27 mmol/L。两名患者的结合珠蛋白水平均<0.1 mg/L，中位乳酸脱氢酶水平是正常范围的2.8倍。两人都有 ITP 病史，但在第一次达雷妥尤单抗输注时血小板计数正常。一名患者在达雷妥尤单抗的四个周期后获得完全缓解，但在 9 个月后复发，另一名患者在 11 个周期后没有缓解，尽管 3 个月后输血需求逐渐减少。
从第一次输注达雷妥尤单抗开始，中位随访 24 周后，5 名患者至少经历了一次中度不良事件。三人（#3、#7 和#8）在第一次达雷妥尤单抗输注时出现轻微反应。之后没有发生进一步的输液相关反应。两名患者发生感染事件：患者（#5） 患有细菌性肺炎，需要在 4 周时住院，患者（#8） 患有 COVID-19 肺炎，需要住院治疗和恢复期血浆治疗，因为在 20 周时症状持续存在。中位丙种球蛋白水平从治疗前的 7.1 g/L降至第 12 周的 4.2 g/L和第 36 周的 6.1 g/L。在6例患者中，有5例在12周时出现低丙种球蛋白血症。
尽管这项研究有一些局限性，包括其不受控制的设计和患者的异质性，但是结果表明，达雷妥尤单抗可能对一些难治性 ITP 和/或温性 AIHA 患者有效，这两种疾病与高死亡率相关。研究者观察到反应者的快速反应（1 个月内），表明四次达雷妥尤单抗输注足以诱导反应者缓解，然而，最佳输注次数仍有待确定。重要的是，最初完全缓解的两名患者最终在 3 个月和 9 个月时复发，表明发生了浆细胞重建。在这些患者中，正在进行的自身免疫性 B 细胞反应可能不受达雷妥尤单抗的影响，达雷妥尤单抗靶向浆细胞并保留 CD38 阴性 B 细胞。因此，将 B 细胞耗竭与抗 CD20 抗体和达雷妥尤单抗联合使用可能会损害新形成的自身反应性浆细胞的生成并防止复发。
在这组特定的免疫功能低下患者中，严重感染的风险是一个主要问题。除一人外，所有人都经历了严重但短暂的低丙种球蛋白血症，两人出现了有症状的感染。因此，应根据患者的临床病史仔细讨论此类治疗的风险/收益平衡。
总之，达雷妥尤单抗可能为标准治疗难治的 ITP 或温性 AIHA 患者提供临床益处。然而，疗效似乎相对适中，低丙种球蛋白血症使患者面临感染风险。未来的前瞻性试验将评估 CD38 导向的单克隆抗体在治疗免疫性血细胞减少症患者中的应用。
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