JAMA：治疗高血压，一针管半年！长效RNAi降压疗法联合用药，额外降压12mmHg

高血压是日常生活中常见的慢性疾病之一，未控制的高血压是患者发病和死亡的主要原因。血管紧张素原是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的上游前体，是调节血压的关键途径。Zilebesiran是一种RNA干扰疗法，靶向肝脏血管紧张素原的合成。此前研究结果表明，zilebesiran单次给药可安全有效地降低血压，并可持续维持血压控制长达6个月。但zilebesiran联合常用降压药的治疗效果尚不明确。

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表KARDIA-2研究结果表明，在未受控制或未经治疗的高血压患者中，zilebesiran与常用口服降压药联用3个月治疗，相比于安慰剂联合用药，24小时平均动态收缩压显著多降低4.5~12.1 mmHg，部分联合用药效果可维持6个月，患者耐受性良好。研究结果提示，半年一次、皮下注射zilebesiran与常用降压药联用具有额外降压的潜力。

截图来源：JAMA

KARDIA-2是一项前瞻性、随机、双盲试验，纳入全球8个国家的150家医学中心未受控制的高血压患者（尽管已使用1种或2种降压药但诊室坐位收缩压仍在145~180 mmHg）或未经治疗的高血压患者（诊室坐位收缩压155~180 mmHg）1491例，旨在评估zilebesiran联合三种常用降压药（噻嗪类利尿剂吲达帕胺、钙通道阻滞剂氨氯地平和血管紧张素受体阻滞剂奥美沙坦）的有效性和安全性。

患者先接受至少4周的开放标签导入治疗（吲达帕胺2.5 mg、氨氯地平5 mg或奥美沙坦40 mg，均为每日一次），随后筛选出663例24小时平均动态收缩压在130~160 mmHg的患者，以1：1的比例将其随机分配接受单次zilebesiran 600 mg（332例）或安慰剂（331例），均为皮下注射。主要终点是治疗3个月时24小时平均动态收缩压较基线的变化。

结果显示，zilebesiran组联合用药组24小时平均动态收缩压指标的降压效果均优于安慰剂联合用药组。具体而言，治疗3个月时，相较于安慰剂联合的对应常用降压药，zilebesiran联合吲达帕胺组24小时平均动态收缩压较基线多降低了12.1 mmHg（95%CI：-16.5 mmHg ~-7.6 mmHg）、zilebesiran联合氨氯地平组多降9.7 mmHg（95%CI：-12.9 mmHg~-6.6 mmHg）、zilebesiran联合奥美沙坦组多降4.5 mmHg（95%CI：-8.2 mmHg~-0.8 mmHg），所有组间差异均具有统计学意义。

▲从左至右，分别为zilebesiran或安慰剂联合吲达帕胺、氨氯地平和奥美沙坦组24小时平均收缩压变化情况对比（图片来源：参考文献[1]）

在诊室收缩压方面，zilebesiran组联合用药组24小时平均动态收缩压指标的降压效果也均优于安慰剂联合用药组。较于安慰剂联合的对应常用降压药，zilebesiran联合吲达帕胺组24小时平均动态收缩压较基线多降低了18.5 mmHg（95%CI：-22.8 mmHg ~-14.2 mmHg）、zilebesiran联合氨氯地平组多降10.2 mmHg（95%CI：-13.4 mmHg~-6.9 mmHg）、zilebesiran联合奥美沙坦组多降6.7 mmHg（95%CI：-10.2 mmHg ~-3.3 mmHg）。

▲从左至右，分别为zilebesiran或安慰剂联合吲达帕胺、氨氯地平和奥美沙坦组诊室收缩压变化情况对比（图片来源：参考文献[1]）

治疗3~6个月时，相较于安慰剂联合吲达帕胺组，zilebesiran联合吲达帕胺组24小时动态收缩压和诊室收缩压仍显著多降低11 mmHg和13.6 mmHg；而相较于安慰剂联合氨氯地平组，zilebesiran联合氨氯地平组24小时动态收缩压和诊室收缩压仍显著多降低7.9 mmHg和8.6 mmHg，组间差异均具有统计学意义，换句话说，zilebesiran联合吲达帕胺或氨氯地平的额外降压效果维持至治疗第6个月。但zilebesiran联合奥美沙坦与安慰剂联合奥美沙坦的降压效果对比，在6个月时无显著差异。

值得关注的是，zilebesiran与奥美沙坦联用后24小时平均动态收缩压额外降低4.5 mmHg，诊室收缩压额外降低6.7 mmHg。这一结果是对此前zilebesiran与厄贝沙坦（另一种血管紧张素受体阻滞剂）联用带来额外降压结果的有利补充，提示相比于单用血管紧张素受体阻滞剂，二者联用更可能达到抑制肾素-血管紧张素系统激活的目的。

出于对低血压、高钾血症和肾功能恶化等风险的担忧，既往指南并不推荐目前抑制肾素-血管紧张素系统抑制剂与其他降压药联用，而本次研究发现，zilebesiran与奥美沙坦和氨氯地平联用后，上述不良事件发生率均相似且较低。但相比与另外两种药物联用的效果，zilebesiran与奥美沙坦联用后带来的额外降压更少，因此仍需开展更长时间的研究，并纳入出现不良反应风险较高的患者群体，以明确zilebesiran与抑制肾素-血管紧张素系统抑制剂联用的有效性和安全性。

文章表示，考虑到临床实践中多数患者至少需要使用2种以上降压药才能达到降压目标，因此可考虑在临床实践中，将zilebesiran与噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂联用，以实现更大的降压目标。

安全性方面，zilebesiran联合用药组的高钾血症（5.5% vs. 1.8%）、低血压（4.3% vs. 2.1%）和急性肾衰竭（4.9% vs. 1.5%）发生率略高于安慰剂联合用药组，但多数为轻度且无需干预即自行缓解。

总之，这项研究证实在常用降压治疗的基础上加用zilebesiran可带来具有临床意义的额外血压下降，且单次联合用药即可显著降压。zilebesiran与吲达帕胺、氨氯地平联用后带来的血压下降，可持续维持6个月。尽管仍需开展进一步研究来明确zilebesiran的长期用药安全性，但就现有已积累的数据结果来看，支持将靶向肝脏血管紧张素原的RNA干扰疗法作为临床降压新策略。

参考资料

[1] Desai AS, Karns AD, Badariene J, et al. Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension: The KARDIA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 28, 2025. doi:10.1001/jama.2025.6681