《Brain》：肌萎缩侧索硬化症中肌肉胆固醇转运的失调

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种影响运动神经元的进行性神经退行性疾病，通常患者的预期寿命为3到5年。ALS的一个关键特征是代谢的变化，包括全身能量消耗的增加和骨骼肌代谢的变化。

国外学者研究探讨了ALS患者肌肉胆固醇代谢的失调情况，并提出了这种失调可能与ALS的病理生理学有关。

在ALS中，血脂异常已被描述为代谢失调的一部分，但其在疾病病理生理中的作用仍存在争议。胆固醇作为一种细胞膜的重要成分，在信号转导和肌肉线粒体功能方面起着关键作用。因此，研究者们假设ALS中的运动功能障碍可能与肌肉胆固醇代谢的失调有关。

研究团队分析了13名ALS患者、10名无症状ALS基因携带者以及16名对照组个体的肌肉活检样本中的胆固醇含量及胆固醇代谢途径的关键决定因素的表达情况。他们发现ALS患者的骨骼肌中胆固醇积累，并且这种过量的胆固醇显著地与通过ALS功能评定修订量表评估的疾病严重程度相关联。

此外，研究还显示了Niemann-Pick类型C1(NPC1)和2(NPC2)溶酶体胆固醇转运蛋白的基因过表达，这些蛋白负责将胆固醇从晚期内体/溶酶体转移到细胞膜。值得注意的是，在无症状ALS突变携带者的肌肉样本中检测到了NPC2 mRNA水平的显著增加，这表明胆固醇稳态的失调可能在症状出现之前就已经开始了。

为了进一步验证这一假设，研究人员使用人类正常原代肌管进行了实验，发现在抑制NPC1或改变溶酶体pH值后，NPC1和NPC2 mRNA的过表达可以诱导对线粒体脂肪酸的依赖性增加，重现了ALS肌肉典型的代谢缺陷。

此次研究得出结论认为，从ALS的前症状阶段开始，肌肉中的胆固醇稳态就已失调。靶向NPC1/2功能障碍可能成为一种新的治疗策略，以恢复ALS患者的肌肉能量代谢并减缓运动症状的发展。

研究表明胆固醇代谢紊乱可能是ALS病理过程中的一个关键因素，提供了新的视角来理解ALS的非神经元细胞机制，并提示了潜在的新治疗方向。这对于开发针对ALS的新疗法具有重要意义。

参考文献：

Delphine, Sapaly,Flore, Cheguillaume,Laure, Weill et al. Dysregulation of muscle cholesterol transport in amyotrophic lateral sclerosis.[J] .Brain, 2024, 148: 0.