J Ethnopharmacol：参附注射液通过JAK2/STAT3途径诱导铁死亡改善肝脏缺血再灌注损伤

背景：在不同的临床环境中，如肝切除和肝移植，由于手术的技术性，肝缺血再灌注损伤（HIRI）是外科手术后不可避免的挑战。肝脏中活性氧（ROS）的积累，沿着缺血/再灌注（I/R）引发的炎症反应，启动一系列有害的先天免疫反应，导致肝细胞死亡、自噬、循环障碍、能量代谢失调和氧化应激。这些反应最终导致急性或慢性排斥反应，并可能导致肝衰竭。因此，了解HIRI的病理生理机制以及术前和术后处理缺血的策略对于确保肝移植的成功至关重要。然而，仍然缺乏有效的药物来避免或处理HIRI。

参附注射液（SF）是由宋代中医古籍《严氏济生方》中记载的参附汤研制而成的中药复方制剂，由人参和附子两味中药组成。SF在中医中用于治疗厥证（与现代休克相对应），以其回阳、益气、救脱的作用而闻名。SF对脊髓、脑、小肠、肾脏和心脏等器官的失血性休克和I/R损伤引起的多器官再灌注损伤具有保护作用，在中国临床使用已有30多年。研究表明，SF可促进肝缺血再灌注损伤（HIRI）的恢复，但其潜在的药理作用机制尚不清楚。

目的：探讨SF治疗HIRI的药理作用及机制。

方法：采用网络药理学以及体内和体外实验验证。从数据库中检索药物成分和靶点，构建化学成分靶点网络——通路和蛋白质相互作用，以确定关键靶点。为了评估活性成分与其各自靶标之间的结合亲和力，采用了分子对接。此外，该研究通过基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）功能富集分析预测了SF影响的潜在靶点和信号通路。最后，使用HIRI小鼠模型和氧葡萄糖剥夺/再灌注（OGD/R）诱导的AML12细胞模型进行体内和体外实验验证。

结果：体内实验结果表明，SF可显著降低HIRI小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平，改善肝脏组织病理学损伤，减少髓过氧化物酶（MPO）阳性细胞计数，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介蛋白-6（IL-6）水平。此外，研究了铁死亡相关的生物标志物，发现SF预处理可以显著降低HIRI小鼠和OGD/R诱导的AML12细胞中活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）和铁的水平。此外，SF在体内和体外都能提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的活性，上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的蛋白表达，并提高GPX4、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）的mRNA表达。

网络药理学分析的结果表明，SF的51种活性成分对HIRI有效，257个潜在的交叉靶点有效。进一步筛选确定了五个关键靶点：AKT1、IL-1β、TNF、STAT3和PTGS2。KEGG通路分析富集了JAK2/STAT3等信号通路。此外，分子对接的结果显示，SF的四种主要活性成分与其各自的靶标之间存在显著的结合亲和力。蛋白免疫印迹结果表明，SF可以抑制HIRI小鼠和OGD/R诱导的AML12细胞中JAK2/STAT3通路的激活。

结论：该研究利用网络药理学初步鉴定了SF治疗HIRI的有效成分，并通过分子对接和体内外实验验证了其潜在的作用机制，结果表明SF可通过调节JAK2/STAT3通路减轻炎症和氧化应激损伤，抑制铁死亡。

原始出处：

Huang P, Yu X, Gao Z, et al. Shenfu injection Ameliorates Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury Through Induction of Ferroptosis via JAK2/STAT3 pathway. J Ethnopharmacol. Published online April 30, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119889