他汀不耐受者福音！JACC：3个月一针，新药单用降脂达46%

英克司兰钠（inclisiran）是一款靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的小干扰RNA，仅需每年注射两次，即可有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，已在全球多个国家和地区获批上市。当前，临床已开展多项英克司兰钠在动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）和ASCVD高危人群中的应用研究，但在这些研究中，多数参与者同时接受了英克司兰钠和他汀类药物治疗，尚不明确英克司兰钠单药治疗的效果。

近日，《美国心脏病学会杂志》（JACC）发表的VICTORION-Mono试验结果表明，在尚无ASCVD且未接受降脂治疗的一级预防人群中，使用英克司兰钠单药治疗后（第1天和第90天各注射一次），治疗第150天时LDL-C水平较基线显著降低46.5%，优于安慰剂（升高1.4%）和其他降脂药物（降低11.2%），参与者耐受性良好，未发现新的安全性信号。文章表示，考虑到在二级预防中患者可能部分或完全不耐受他汀，或需要单药治疗，这项研究结果也可以为临床二级预防策略提供可探索的新方向。

截图来源：JACC

VICTORION-Mono试验是一项为期6个月、随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、多中心的3期临床研究。研究在全球5个国家的42家医学中心开展，纳入筛选前90天内未接受降脂治疗、既往无ASCVD、糖尿病或家族性高胆固醇血症，10年ASCVD风险评分<7.5%（ASCVD风险低或处于临界升高），但血脂水平升高（LDL-C在2.6~4.9 mmol/L、甘油三酯≤4.5 mmol/L）的成人参与者350例。

研究人员将参与者以2：1：1的比例随机分配接受以下治疗：174例接受皮下注射英克司兰钠和口服安慰剂（英克司兰钠组）； 89例接受皮下注射安慰剂和口服依折麦布（其他降脂药组）；87例接受皮下注射安慰剂和口服安慰剂（安慰剂组）。三组参与者分别在入组第1天和第90天时注射英克司兰钠或对应安慰剂，在入组第1天起，每日口服其他降脂药或口服对应安慰剂，直到治疗期结束。

文章指出，本次研究选取了既往无ASCVD的一级预防人群，主要是考虑到，他们是当前唯一能够在短期内使用不含降脂治疗的安慰剂且符合伦理要求的人群，因为目前的临床实践指南并未建议对这部分人群开展降脂治疗。此外，相对于有症状的个体，无症状个体使用他汀类降脂药的依从性相对更低，存在犹豫心态。这也提示我们，临床上仍需有更多更便利的降脂治疗方案。此外，本次研究纳入非他汀类降脂药物和安慰剂作为对照，也有效地避免了他汀类药物对治疗结果的影响，解决了既往如何在无ASCVD且对他汀类药物不耐受人群中测试英克司兰钠疗效的问题。

主要研究终点为三组LDL-C水平变化百分比，次要指标为三组LDL-C水平绝对值变化、PCSK9水平变化百分比、非高密度脂蛋白胆固醇等指标的变化情况。研究人员会评估三组参与者每个疗效指标基线至治疗第150天时的变化情况。本次研究对每个疗效指标均设定了两个估计值：1）治疗策略估计值，即不考虑个体依从性或是否增加其他降脂药物的前提下评估疗效，同时将死亡视为不良结局；2）单药治疗估计值，即在参与者存活、未中断治疗且无其他降脂药可用的前提下，英克司兰钠单药治疗的效果。

研究结果显示，无论是哪种预估值，英克司兰钠在降低LDL-C水平方面均显著优于其他降脂药和安慰剂，英克司兰钠组与他降脂药组和安慰剂组LDL-C水平差值分别为-35.4%和-47.9%（均P＜0.0001）。

▲三组治疗150天时较基线LDL-C水平百分比和绝对值变化（内容来源：参考文献[1]；图表制作：医学新视点）

在PCSK9水平、非高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值、载脂蛋白B、载脂蛋白B/载脂蛋白A-1比值、脂蛋白（a）等指标方面，无论是哪种预估值，英克司兰钠治疗150天时较基线的降幅，也均优于其他降脂药和安慰剂。此外，对不同年龄、性别、地区等亚组的分析也获得了类似的结果。

安全性方面，三组治疗期间不良事件发生率相似（英克司兰钠组31.0%、其他降脂药组30.3%、安慰剂组28.7%），研究期间无一例死亡事件发生。

文章表示，VICTORION-Mono试验是首个评估英克司兰钠单药治疗的临床试验。既往研究认为，他汀类药物可能会上调PCSK9表达，因此在未与他汀类药物联用时，英克司兰钠的疗效可能会有所降低。但从本次研究结果来看，在既往无ASCVD、糖尿病或家族性高胆固醇血症的一级预防人群中，相较于其他降脂药和安慰剂，英克司兰钠单药在降低LDL-C水平方面显示出更佳的治疗效果。

参考资料

[1] Taub, P, Gutierrez, A, Wewers, D. et al. Safety and Lipid-Lowering Efficacy of Inclisiran Monotherapy in Patients without ASCVD: The VICTORION-Mono Randomized Clinical Trial. JACC. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.04.049