【每日会讯】系统性红斑狼疮精准诊断与靶向治疗

系统性红斑狼疮（SLE）是一种经典的自身免疫性疾病，临床异质性大，可造成皮肤、肾脏、神经精神、血液系统等多器官及系统受累，严重危害人类健康。SLE的诊断主要依据美国风湿病学会和欧洲风湿病联盟SLE分类标准，治疗则以糖皮质激素、抗疟药及免疫抑制剂为主。但临床仍存在缺乏敏感性、特异性高的诊断标志物，部分患者对治疗不应答，药物存在不良反应等问题。

随着多组学技术及生物信息大数据的发展，SLE的发病机制得到了深入研究，也推动了SLE精准诊断和靶向治疗药物的研发。在诊断方面，本团队研究通过国际多中心、大样本、多人种研究发现IFI44L基因甲基化水平可作为SLE诊断的标志物。这一结果在我国和欧洲SLE患者及多种其他自身免疫性疾病中进行了相关验证，其诊断特异性大于98%，敏感性大于94%，获得中国、欧洲发明专利。基于诊断标志物的检测试剂盒具备快速、简便、高通量等特性，已通过CFDA创新医疗器械评审并获欧盟CE-IVD认证，目前在临床用于辅助SLE患者诊断。

对SLE发病机制的深入挖掘也同样带动了靶向药物的研发。现有靶向药物主要针对以下靶点。

B细胞  B细胞功能异常及自身抗体的产生在SLE的发病中至关重要。靶向B细胞的药物贝利尤单抗（靶向BAFF/BLyS），在2011年已获美国FDA批准用于SLE治疗，临床试验结果显示其可降低狼疮患者肾脏相关事件风险。我国自主研发的靶向药泰它西普（双靶向BLyS和APRIL）可更完整地抑制B细胞发育成熟通路，适用于具有活动性高、自身抗体阳性的SLE成年患者。此外，靶向CD20的利妥昔单抗同样在临床试验中被证明其长期维持治疗具有较高的疗效和安全性。

pDC细胞  先天免疫细胞特别是pDC细胞参与SLE发病早期的炎症反应。靶向其表面特异性抗原BDCA2的人源化单克隆抗体litfilimab已进入Ⅲ期试验，临床实验结果表明其对SLE，特别是伴有急性皮损的SLE患者具备疗效。

IFN靶向  IFNAR1的Anifrolumab已获FDA批准用于SLE治疗。临床试验表明其对高干扰素基因特征的患者、合并狼疮肾炎的患者、伴有急性皮损的患者具备良好疗效，但带状疱疹发生率稍有增高。

JAK抑制剂  JAK-STAT通路也在SLE的发生发展中起到重要作用。靶向JAK的小分子药物巴瑞替尼及托法替尼已在临床实验中证明对SLE疗效良好。

除靶向药物外，许多新型SLE疗法也逐渐出现在临床前研究及应用于临床治疗。CAR-T疗法、低剂量IL-2及小分子模拟肽均展现了在SLE治疗的潜力。我们团队研发的精准配型肠道菌群移植疗法已在临床试验证实其在难治性SLE治疗的安全性及有效性，其应答率基本与贝利尤单抗相当。

精准医疗的发展也推动了SLE的临床诊疗的进步，在未来SLE高效低毒的靶向药物研发仍然任重道远，现有的靶向药物仍需更多真实世界研究来进一步明确针对不同临床特征SLE患者的最佳治疗药物或方案。