Nat Med：中山大学徐瑞华/邱妙珍研究介绍了SHR-A1904在晚期或转移性胃食管交界处癌患者中的研究结果

CLDN18.2是一种在非恶性胃上皮中表达的紧密连接蛋白，在恶性转化过程中暴露于肿瘤细胞表面，是胃癌和胃食管交界处 (G/GEJ) 癌的一个有前景的治疗靶点。SHR-A1904 是一种抗体-药物偶联物，包含靶向 CLDN18.2 的单克隆抗体、DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷和可裂解的肽基连接体。

2025年7月16日，中山大学徐瑞华、邱妙珍共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为“The antibody-drug conjugate SHR-A1904 for targeting CLDN18.2 in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a phase 1 trial”的研究论文。该研究开展了一项首次人体三阶段 I 期临床试验，旨在评估 SHR-A1904 在 95 例经治 CLDN18.2 阳性晚期 G/GEJ 癌患者中的疗效。

在剂量递增阶段（0.6-8.0 mg kg−1），4.8 mg kg−1 剂量组有 2 例患者出现剂量限制性毒性（3 级发热性中性粒细胞减少症和 3 级血胆红素升高），6.0 mg kg−1 剂量组有 1 例患者出现 3 级胃黏膜损害。未达到最大耐受剂量，选择 6.0 mg kg−1 和 8.0 mg kg−1 进行药代动力学和疗效扩展。95 例患者均发生了治疗中出现的不良事件，最常见的为贫血（72 例（75.8%））、恶心（64 例（67.4%））、低白蛋白血症（61 例（64.2%））和白细胞计数减少（56 例（58.9%））。此外，59 例患者（62.1%）出现药物相关的 3 级或更高级别不良事件。未报告治疗相关死亡病例。在可评估疗效的患者中，6.0 mg kg-1 剂量组确认的客观缓解率为 24.2%（95% 置信区间 (CI)，11.1-42.3），8.0 mg kg-1 剂量组确认的客观缓解率为 25.0%（95% CI，12.1-42.2）。6.0 mg kg-1 剂量组的中位无进展生存期为 5.6 个月（95% CI，3.0-6.9），8.0 mg kg-1 剂量组的中位无进展生存期为 5.8 个月（95% CI，3.0-8.6）。总而言之，SHR-A1904 在 CLDN18.2 阳性胃/胃食管结合部 (G/GEJ) 癌患者中表现出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，值得进一步研究。

胃癌是癌症死亡的主要原因之一。2022年，全球约有96.8万例胃癌新发病例被确诊，66万人死亡1。现有方案，例如化疗联合免疫疗法/抗人表皮生长因子受体2 (HER2) 疗法，已为部分胃/胃食管连接部 (G/GEJ) 癌患者在一线治疗中取得了持久疗效并延长了生存期；然而，晚期患者的预后仍然不佳。

作为一种快速发展的靶向治疗方式，抗体-药物偶联物 (ADC) 可以改善患者预后，同时通常比传统化疗产生更低的全身毒性。曲妥珠单抗德鲁替康是一种抗 HER2 ADC，与化疗相比，它可延长既往接受过治疗的 HER2 阳性晚期 G/GEJ 癌患者的总生存期 (OS)。然而，胃癌患者中 HER2 表达的发生率相对较低（≤20%），导致大多数 HER2 阴性胃癌患者的治疗选择有限。这凸显了大多数胃癌患者存在大量未满足的临床需求。

CLDN18.2已被证明是一个新兴且极具潜力的实体肿瘤治疗靶点，尤其是在胃食管癌中。它是一种紧密连接蛋白，通常主要在胃上皮中表达，以支撑屏障的形成，并位于侧膜。而在恶性胃腺癌中，它会转化并暴露于肿瘤表面，使其成为一个极具潜力的抗肿瘤靶点。研究已确定G/GEJ腺癌中CLDN18.2的免疫组化阳性率范围广泛，从21%到95%不等，其中相当一部分病例（31%到86%）表现为中度至强表达。

随着抗CLDN18.2抗体佐妥昔单抗的问世，G/GEJ癌迎来了CLDN18.2靶向治疗的新时代。抗CLDN18.2抗体与化疗的联合应用进一步提高了疗效，为开发针对这一高难度疾病的抗CLDN18.2抗体偶联药物（ADC）奠定了基础。首创的CLDN18.2靶向ADC药物CMG901/AZD0901已为该治疗策略提供了初步证据。然而，其抗肿瘤活性和缓解持续时间（DoR）仍不理想，原发性和获得性耐药限制了其更广泛的应用。由于 CMG901/AZD0901 使用单甲基澳瑞他汀 E（MMAE，一种作用机制与紫杉烷类相似的微管抑制剂）作为毒性载荷，因此开发靶向 CLDN18.2 且具有独特作用机制的强效载荷的 ADC 或将为该药物提供潜在的解决方案。

SHR-A1904 是一种 ADC，其包含一个靶向 CLDN18.2 的人源化 IgG1 单克隆抗体，该抗体通过可裂解的肽基连接体与 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂载荷偶联。平均药物抗体比为 3.5-4.5。临床前数据支持 SHR-A1904 的进一步开发。SHR-A1904 及其亲本抗体能够有效识别 CLDN18.2 阳性细胞，并在肿瘤细胞内化并经溶酶体运输后释放其偶联的细胞毒性载荷。在体外和体内实验中，SHR-A1904 在表达CLDN18.2的KATO III胃癌细胞和NUGC-4 (CLDN18.2++) 异种移植模型中均表现出强大的肿瘤生长抑制作用。此外，SHR-A1904 及其抗体对 Mia PaCa-2/CLDN18.2-high 细胞表现出强大的抗体依赖性细胞毒性。此外，在 Mia PaCa-2/CLDN18.2-high 细胞和 Mia PaCa-2/vector 细胞（CLDN18.2 阴性）共培养后，SHR-A1904 不仅抑制了 CLDN18.2 阳性肿瘤细胞的增殖，还抑制了附近 CLDN18.2 阴性肿瘤细胞的生长，表现出强大的旁观者效应。在此背景下，我们启动了一项首次人体、三阶段的I期临床试验，以评估SHR-A1904在晚期或转移性实体瘤患者中的疗效。该研究全面介绍了SHR-A1904在晚期或转移性胃食管交界处癌患者中的研究结果，包括在剂量递增、药代动力学扩展和疗效扩展阶段观察到的安全性、耐受性、药代动力学特征、免疫原性和初步疗效数据。

图1 患者处置（图源自Nature Medicine）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03781-w