Cell子刊：浙江大学王福俤团队等开发铁死终结者，靶向铁死亡，治疗脂肪肝！

与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MAFLD)相关的复杂病因，包括铁稳态紊乱，以及它们导致疾病进展的不明确性质，导致有效的治疗干预措施数量有限。

2024年8月13日，浙江大学王福俤、闵军霞及温州医科大学郑明华共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为”Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH“的研究论文，该研究通过综合临床和临床前研究确定FerroTerminator1是一种有效的MASH治疗药物。

在这里，研究人员报道了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者，MAFLD的病理亚型，表现出过量的肝脏铁水平，并且它与疾病进展有很强的正相关。与临床批准的铁螯合剂相比，FerroTerminator1 (FOT1)可有效逆转多种MASH模型的肝损伤，且无明显毒副作用。在机制上，多组学分析显示FOT1同时抑制肝铁积累和c-Myc-Acsl4在各种MASH模型中引发的铁死亡。此外，MAFLD队列研究表明，血清铁蛋白水平可能作为基于FOT1的MASH治疗的预测性生物标志物。这些发现提供了令人信服的证据，支持FOT1作为一种有希望的新型治疗方案，适用于所有阶段的MAFLD和未来的临床试验。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)的患病率(以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD))在全球范围内显著增加，其发病率继续上升。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，以前称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，是MAFLD的一种病理亚型，以肝脏脂肪变性、炎症和纤维化为特征，最终可发展为肝硬化甚至肝细胞癌，对公众健康构成重大威胁。在过去的几十年里，对MASH发病机制的了解提高了对有效治疗的期望;然而，到目前为止，只有一种药物被临床批准用于治疗MAFLD。鉴于MAFLD发病和进展的复杂性，对该疾病进展的关键潜在机制的理解受到限制，阻碍了确定其有效治疗靶点的进展。这一障碍强调了迫切需要新的治疗策略。

必不可少的微量元素铁在许多生物过程中起着至关重要的作用，包括氧运输、DNA合成、细胞能量代谢、电子传递和各种酶促反应然而，铁的过度积累可导致铁诱导的芬顿反应，导致有毒活性氧(ROSs)和脂质过氧化，这是铁死亡的标志特征。越来越多的临床研究报告了肝铁沉积与MASH发病机制密切相关。然而，肝铁过载在MASH中的作用尚不清楚。此外，目前利用铁螯合治疗MASH的可用疗法仍处于早期阶段；因此，迫切需要通过新形式的铁螯合治疗来开发针对这种情况的创新策略。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

该研究的三个独立队列和多个小鼠MASH模型表明，FOT1有效的铁螯合最终抑制了MASH的发展，主要是由于抑制了c-Myc-Acsl4介导的铁死亡，随后减少了脂质积累、肝内炎症和纤维化。因此，这项初步研究的结果为测试一种新型铁螯合剂作为治疗包括B-MASH和严重MASH在内的MAFLD患者的一种有希望的治疗方法提供了理论依据。此外，SF水平可以作为一种可靠的分层工具，用于招募潜在的MAFLD患者，这些患者可能受益于铁螯合治疗，同时监测他们对这种治疗的反应。该研究不仅阐明了肝脏铁蓄积在MAFLD/MASH发生发展过程中的分子调控机制，还提供了令人信服的证据，支持FOT1作为MAFLD及MASH的具有临床转化潜力的治疗新选择。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00284-5