Curr Biol：与年龄相关的不孕不育，究竟因为什么？
2017-04-06 佚名 生物探索
“染色体非整倍性”是导致很多女性不孕、流产、胎儿缺陷的主要原因。这一缺陷发生的概率会随着女性年龄的增长而增加。这是为什么呢？最新一篇发表在《Current Biology》期刊的文章揭示，年老老鼠的卵细胞中存在特定的缺陷，它会导致染色体分离错误，从而引发不孕不育等问题。
2017年4月3日，来自于蒙特利尔大学医院研究中心（CRCHUM）的研究团队在《Current Biology》期刊发表了一篇文章，找到了一个导致年长女性不孕症的新原因。借助高端的显微技术，他们首次发现了年长老鼠卵细胞上的特定缺陷。
研究人员认为，这一缺陷可能同样存在于年长女性卵细胞中。而且，它会导致卵细胞分裂过程中染色体分离错误，导致非整倍体染色体，从而引发不孕不育、流产、新生儿缺陷等严重后果。
女性随着年龄增长，不孕的概率增加
女性一生的卵细胞数量在出生时就已经固定。它们潜伏于卵巢中，每月会在激素的作用下有一个原始卵泡发育成熟并释放出卵子。研究发现，35岁左右女性的生育能力会明显下降。
导致女性不孕的一个主要原因是卵细胞染色体数目异常。这一缺陷被称为“染色体非整倍性”，它出现的概率会随着女性年龄的增长而增加，同时也是年长女性不孕或者胎儿不足月的关键原因。而且，这些有缺陷的卵细胞会增加流产、婴儿患唐氏综合征的风险。
科学家们先前认为，卵细胞之所以会随着年龄的增长而出现非整倍体异常现象，是因为 负责整合染色体一起活动的粘合剂减少。这一推测被认为是“cohesion-loss”假说。
卵细胞分裂中，纺锤体异常会导致染色体分离出错
来自于CRCHUM的教授Greg FitzHarris带领团队却提出新的机制。他们发现，在相对年老的卵细胞中，细胞分裂过程中负责牵引染色体排列、分离的纺锤体会出现异常。
纺锤体是细胞分裂过程中负责染色体的有序排列，以及牵引它们分离至细胞两极的关键“钥匙”。它的主要组成成分是微管，一种结构为中空圆柱体的细胞骨架。正常情况下，微管组装成纺锤体，负责染色体对称分离。
但是，Greg FitzHarris团队却在年老卵细胞中发现，微管存在朝着各个方向活动的异常情况。改变正常运动轨迹的微管会导致染色体分离出错，从而引发不孕。
图示为小鼠卵细胞染色体分离过程，纺锤体用绿色标记，染色体用红色标记。受精之前，卵细胞分裂中，若染色体分离错误易导致女性不孕问题。
FitzHarris 强调：“我们的研究成果与‘cohesion-loss’假说并不矛盾。它展示了另一个关键：微管运动出现异常，会导致纺锤体出错，从而引发特定的染色体分离错误。”
年长老鼠的卵细胞，约50%存在纺锤体缺陷
研究人员选取 6-12周的年轻小鼠以及60周的年老小鼠作为研究对象，采集它们的卵细胞并进行了一系列的显微分析。结果显示，约50%的卵细胞存在纺锤体缺陷。
研究团队博士后Shoma Nakagawa表示：“我们交换两种卵细胞的细胞核，但是依然在含有年轻细胞核的年长卵细胞中发现了缺陷。这表明，母亲的年龄会干扰微管的排列，且不受卵细胞核含有的染色体年龄影响。”
Greg FitzHarris团队指出，纺锤体缺陷问题同样在存在于人类身上。简而言之，年长卵细胞生理活动效率降低，而且这种缺陷与染色体年龄无关。
这一发现有望为不孕症治疗提供新的指示，以帮助女性正常怀孕和妊娠。FitzHarris 表示：“我们希望有一天我们有能力逆转染卵细胞微管的错误，从而恢复其正常分裂。”
原始出处：
Nakagawa S， FitzHarris G.Intrinsically Defective Microtubule Dynamics Contribute to Age-Related Chromosome Segregation Errors in Mouse Oocyte Meiosis-I.Curr Biol. 2017 Apr 3.
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