BMC Musculoskelet Disord：骨密度与椎间盘退变的因果关系研究

椎间盘退变(IDD)是慢性腰痛的主要原因之一。退行性级联通常是由椎间盘分解代谢和合成代谢过程的不平衡引起的。作为细胞外基质降解的结果，新神经形成和新血管形成发生。最终，这种退行性过程导致椎间盘突出和髓核丢失，最终导致椎间盘突出、椎管狭窄和退行性椎体滑脱等疾病，所有这些都可能引起腰痛，严重的情况下，导致完全丧失工作能力和残疾。迄今为止，尽管缺碘症发病率很高，但尚未完全确定缺碘症危险因素的证据线。这可能是遗传背景和环境因素(包括衰老、肥胖、体育活动和吸烟)共同作用的结果。

骨质疏松症(OP)和椎间盘退变(IDD)是老年人的常见病。两者都大大降低了生活质量，给社会带来了沉重的经济负担。骨质疏松症(OP)和椎间盘退变(IDD)这两种老年慢性疾病由于发病率高，通常在同一老年人中共存。有报道称骨质疏松症患者椎间盘退变更为严重。然而，大量研究表明腰椎间盘退变与骨密度(BMD)呈正相关，表明较高的椎体骨密度与腰椎间盘退变有关。对这种关联的一种可能解释是，骨赘和腰椎骨折的存在可能导致对骨密度测量值的高估。现有研究中相互矛盾的发现对建立骨质疏松症(OP)和椎间盘退变(IDD)之间的因果关系提出了挑战，特别是存在未测量的混杂因素，如年龄、肥胖和吸烟，这些因素都可能导致OP和IDD。研究骨密度(BMD)和缺乏症之间的因果关系可以为预防、诊断和治疗缺乏症的新方法提供有价值的见解。

孟德尔随机化(MR)研究使用流行病学方法评估风险因素对结果的因果影响，已越来越多地用于克服上述局限性并探索因果关系。目前，关于BMD与IDD之间关系的双向关联研究较少，对两者关系的纵向研究结果也不一致。多变量孟德尔随机化(MVMR)是对多性状随机化的扩展，它考虑了多个性状之间的多效性，允许将多个潜在的高度相关暴露包括在MR估计中，并估计一个或多个感兴趣的暴露对结果的直接因果影响。因此，在本研究中，我们从综合GWAS中收集了四种类型的BMD和IDD的已发表数据。我们利用单变量和多变量双向方法进行了孟德尔随机化(MR)分析，以评估骨密度(BMD)与椎间盘退变(IDD)风险之间的因果关系，以及BMD对IDD的因果影响。

方法：从骨密度(BMD)和IDD (FinnGen生物库)的全基因组关联研究中获得汇总数据。采用逆方差加权(IVW)方法作为主要MR分析方法。加权中位数、MR-Egger回归、加权模型和简单模型作为补充。采用孟德尔随机化多效性残差和离群值(MR-PRESSO)和MR-Egger回归评估水平多效性。科克伦Q检验评估异质性。进一步进行留一敏感性分析，确定因果关系的信度。多变量磁共振(MVMR)分析使用多变量反方差加权方法单独和联合调整四个潜在的混杂因素:体重指数(BMI)、2型糖尿病、甲状腺功能亢进和吸烟。进行反向磁共振分析以评估潜在的反向因果关系。

单变量磁共振研究设计总体流程图

多变量磁共振研究设计概述

暴露的细节和结果

单变量孟德尔随机化(MR)结果显示，四种类型的骨密度(BMD)与椎间盘退变(IDD)存在不同的关联。

多变量孟德尔随机化分析的森林图检验了BMD和IDD之间的因果关系，调整了2型糖尿病、BMI、吸烟和甲状腺功能亢进。

与椎间盘退变(IDD)相关的三种骨密度(BMD)相关的工具变量(IVs)的异质性和水平多效性分析结果

反向孟德尔随机化(MR)结果

结果：在单因素MR分析中，股骨颈骨密度(FNBMD)、足跟骨密度(eBMD)、腰椎骨密度(LSBMD)和全身骨密度(TB BMD)与椎间盘退变(IDD)有直接的因果关系[FNBMD相关分析:OR(95%CI)=1.17 (1.04 ~ 1.31)，p=0.008, eBMD相关分析:OR(95%CI)=1.06 (1.01 ~ 1.12)，p=0.028, LSBMD相关分析:OR(95%CI)=1.20 (1.10 ~ 1.31)，p=3.38E-7,TB BMD相关分析:OR(95%CI)=1.20 (1.12 ~ 1.29)， p=1.0E-8]。MVMR分析显示，即使在控制混杂因素后，足跟骨密度(eBMD)、腰椎骨密度(LSBMD)和全身骨密度(TB BMD)仍与IDD保持独立且显著的因果关系(调整足跟骨密度:β =0.073, OR95% CI=1.08(1.02 ~ 1.14)， P=0.013;校正腰椎骨密度:β =0.11, OR(95%CI)=1.12(1.02 ~ 1.23)， P=0.03;调整总体骨密度:β =0.139，或95% CI=1.15(1.06 ~ 1.24)， P=5.53E−5)。在反向分析中，没有发现证据表明IDD对BMD有影响。

结论：单变量和多变量孟德尔随机分析结果表明，骨密度和IDD之间存在显著的正相关关系，表明较高的骨密度可能是椎间盘退变的重要危险因素。值得注意的是，没有观察到缺碘对这四项骨密度指标的因果影响。需要进一步的研究来阐明控制这种因果关系的潜在机制。

原始出处：

Li L;  Li D;  Geng Z;Causal relationship between bone mineral density and intervertebral disc degeneration: a univariate and multivariable mendelian randomization study.BMC Musculoskelet Disord 25(1).