Circ Heart Fail ：肺动脉高压右心室结果的蛋白质组学特征

背景：肺动脉高压（PAH）是一种进行性右心室（RV）衰竭的疾病，具有较高的发病率和死亡率。PAH是一种严重的血管疾病，其特征是肺动脉血压持续升高，导致右心室功能受损，最终可能导致右心衰竭。尽管近年来在PAH的治疗方面取得了进展，但患者的预后仍然较差，因此迫切需要新的治疗方法来改善患者的生存和生活质量。我们的目标是研究与右心室（RV）相关结局（包括死亡率、RV扩张和NT-proBNP（N端脑钠肽前体））相关的蛋白质组特征和通路。

方法：参与者在单一机构队列中进行了3年的随访，使用7288个aptamer（靶向6467个独特的人类蛋白质）对其血浆进行了蛋白质组分析。进行了偏最小二乘判别分析，以评估与死亡率、RV扩张和NT-proBNP水平相关的全局蛋白质变异。在基线调整后，确定了与结局相关的差异表达蛋白质和富集通路。在调整了肺血管阻力后，RV脆弱性模型估计了具有相似后负荷的个体的关联。

结果：共纳入了117名PAH患者。蛋白质组的偏最小二乘判别分析显示了存活者和非存活者、扩张和非扩张RV参与者以及NT-proBNP水平之间的明显分离。在随访期间死亡、RV扩张严重和NT-proBNP水平较高的参与者中，涉及ECM（细胞外基质）的蛋白质和通路被上调。肺血管阻力调整强调了ECM蛋白质与RV脆弱性相关的重要性，与后负荷无关。这些发现已在独立的PAH队列中得到证实，这些队列有可用的血浆蛋白质组学和RV组织基因和蛋白质表达。

结论：在PAH中，不同的血浆蛋白质组特征与死亡率、RV扩张和NT-proBNP相关。调节组织重塑的蛋白质和通路与不良结局密切相关，可能介导RV对右心衰竭的脆弱性，并作为生物标志物和潜在治疗靶点的有前途的候选者。

讨论：我们的研究结果表明，PAH患者的血浆蛋白质组特征与RV功能密切相关。特别是，ECM蛋白质的上调与不良结局相关，这可能表明ECM重塑在PAH的病理生理学中起着重要作用。ECM重塑可能导致细胞外基质的僵硬和纤维化，进而影响心肌细胞的收缩功能和心脏的泵血功能。此外，ECM重塑还可能影响心脏的修复和再生能力，从而加剧心脏损伤。

未来的研究方向包括进一步研究ECM重塑在PAH中的作用机制，以及开发针对ECM重塑的治疗策略。此外，我们的研究结果还提示，血浆蛋白质组特征可能作为PAH的生物标志物，用于预测患者的预后和指导治疗。通过深入研究蛋白质组特征与PAH结局之间的关系，我们可以更好地理解PAH的病理生理学，并为开发新的治疗方法提供理论依据。

总之，我们的研究为PAH的病理生理学和治疗提供了新的见解。通过深入研究蛋白质组特征与PAH结局之间的关系，我们可以为PAH患者提供更有效的治疗策略，并改善他们的预后和生活质量。

参考文献：

Pi H, Xia L, Boucherat O, Suresh K, Hemnes AR, Bonnet S, Bravo CA, Oppegard L, Rayner SG, Shojaie A, Gharib SA, Leary PJ. Proteomic Signatures of Right Ventricular Outcomes in Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Heart Fail. 2024 Oct 22:e012067. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.012067. Epub ahead of print. PMID: 39435559.