盘点：12月Nature杂志精选文章一览（TOP 10）
2016-12-10 MedSci MedSci原创
【1】Nature：线粒体替代疗法取得突破性进展！最近的一项研究发现或许能够解决科学界一个非常棘手的问题，那就是如何进行线粒体的替代疗法，这种新型的基因疗法能够安全地抑制有害的线粒体基因突变从母体转移给婴儿。近日，一项刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自美国俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的研究人员就指出，临床医生可以选择卵子供体，因为其机体中线粒体DNA（mtDNA）是能够同母
【1】Nature：线粒体替代疗法取得突破性进展！
最近的一项研究发现或许能够解决科学界一个非常棘手的问题，那就是如何进行线粒体的替代疗法，这种新型的基因疗法能够安全地抑制有害的线粒体基因突变从母体转移给婴儿。近日，一项刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自美国俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的研究人员就指出，临床医生可以选择卵子供体，因为其机体中线粒体DNA（mtDNA）是能够同母体祖辈的线粒体相容的，类似的线粒体DNA群体被认为是单体型，其中每一种都代表着人类遗传进化树中的主要分支点。
通过利用合适的单体型组合，我们或许就能以较高的成功率产生不含促疾病的遗传突变的胚胎了。线粒体替代疗法通常能够帮助那些将突变线粒体基因遗传给后代的女性进行治疗，线粒体的DNA能够从母亲遗传给后代，而突变往往会引发一系列潜在的致死性障碍。
文章中，研究者招募了4个家庭进行研究，这些家庭中儿童均患有利氏综合征，而且其中一个家庭的孩子还患有名为卒中样发作的神经变性疾病；研究人员从11名健康女性机体中收集了供体的卵细胞，对其进行筛选并且证实这些卵细胞的线粒体DNA中并没有携带任何遗传病理性突变。携带者卵细胞中的纺锤体随后被转移到了36个供体的卵细胞中，随后这些供体均被剔除了细胞核，进行受精、发育成为胚泡，进而发育成为胚胎干细胞系，很多携带供体健康线粒体DNA的干细胞系会持续处于优势地位。
目前研究者缺乏证据来阐明来自携带病理性线粒体DNA突变女性机体卵母细胞的有效性和安全性；这项研究中，研究者瞅准了名为D-环的线粒体DNA部分结构，其能够开启整个遗传序列的复制过程，研究者发现，DNA代码的多态现象能够引发母体线粒体DNA的优先复制，此外，某些母源性的线粒体DNA单体型还能够促进宿主细胞快速生长；研究者认为应当将供体的线粒体DNA同标准匹配来避免线粒体突变的回归，从而更加安全地将线粒体替代疗法推向临床试验中。
最后研究者Dmitry Temiakov指出，我们的研究阐明了特异性线粒体DNA单体型优先复制的一种合理原因，其或许能够帮助我们寻找到多种方法来对供体和受体进行匹配，从而促进线粒体替代疗法的进行。（文章详见--Nature：线粒体替代疗法取得突破性进展！）
【2】Nature：这个基因会成为噩梦的终结者吗？
最近发表在《自然》期刊上的一篇文章也许可以揭开人类做梦的原因，并有可能通过让人们不再做噩梦来治疗睡眠障碍。
德州大学西南医学中心（UT southwestern Medical Center）的科学家们用正向遗传学方法随机使部分小鼠的基因发生微小突变，然后通过监测8000多只小鼠的脑电波来筛查有睡眠异常的小鼠。其中一组叫做“Sleepy”的小鼠比其它正常小鼠的非快速动眼睡眠期（深度睡眠）多了50%，这是由一个叫做Sik3的单基因突变引起的。另一组叫做“Dreamless”的小鼠的快速动眼睡眠期（做梦）比正常小鼠少了44%，这是由另一个叫做Nalcn的单基因突变引起的。
这些发现揭示了非快速动眼睡眠期和快速动眼睡眠期是受两个单基因控制的，这有可能解释很多睡眠障碍的成因，甚至有可能帮助我们通过调节基因来治疗睡眠障碍。比如快速动眼睡眠期跟情绪记忆和一些负面经历有关，也许我们可以通过减少快速动眼睡眠期（做梦）来治疗由创伤后应激障碍（PTSD）引起的睡眠障碍。
“我们希望这项研究是黑匣子的入口，可以解释睡眠是如何被调节的。至少从理论上讲，这项研究为未来研发新型的睡眠调节药物开拓了可能性，”这项研究的通讯作者Masahi Yanagisawa教授说。（文章详见--Nature：这个基因会成为噩梦的终结者吗？）
【3】Nature：如何阻止新生儿脑损伤？“激素+低体温治疗”
新生儿脑损伤会对婴儿的神经发育造成损伤，从而引发智力低下、癫痫、视听障碍等后果，甚至于导致他们死亡。如何预防和阻止刚刚降临人间的宝宝免于脑损伤呢？科学家们为之努力了二十多年，现在他们试图验证“激素+低体温治疗”降低脑损伤的效果，并启动了相关临床研究。
每年，约有80万名新生儿因为出生时脑缺氧/缺血而死亡。大脑缺氧或者缺血会对神经发育造成持久的损伤，从而引发智力、身体等障碍，例如脑瘫。医生没有办法预防这一毁灭性伤害。但是，他们一直在努力并开展相关临床试验，以期改变现状。
早在上世纪90年代，神经学家们就已经进行了相关试验，并证实一些脑损伤可以被修复。这一发现大大促进了后续一系列基础研究的产生，并有望推向临床。（文章详见--Nature：如何阻止新生儿脑损伤？“激素+低体温治疗”）
【4】Nature：受伤后留疤？是干细胞在做自我管理
根据一项斯坦福大学医学院的最新研究，采用一种可以增强一种失活蛋白表达的化合物治疗小鼠可以帮助他们受伤后更好的恢复，减少瘢痕形成，这项研究于近日发表在《自然》杂志上。
研究人员研究了一个叫做PDGFRa的蛋白，它在一种叫做FAPsd的干细胞表面，这些干细胞负责产生肌肉发育和再生必需的结缔组织。
PDGFRa是一种跨膜蛋白，胞外部分可传递促进FAPs分裂增殖的外源信号，其胞内部分则负责胞内信号传导。尽管部分增生对伤口修复是必需的，但是过激反应会导致瘢痕及纤维化，从而影响肌肉功能。因此细胞不可避免地需要做出正确的反应。
研究人员发现这些细胞发明了一种新的意料之外的管理自己的方法。它们可以产生这种蛋白的缩小版本--缺失胞内段的版本，当它嵌在细胞表面时，它可以接受胞外信号，但是无法形成胞内传导，因此信号就此截断。
“我们发现这些细胞大量产生这种失活蛋白，”Rando说道。“如果蛋白产生太少，纤维化程度就增加，如果蛋白表达多，纤维化程度就降低。”（文章详见--Nature：受伤后留疤？是干细胞在做自我管理）
【5】Nature：首次！科学家找到了衰老背后的一个新“秘密”
衰老是多种慢性疾病的关键风险因素，但细胞衰老背后的生物学机制很大程度上仍是未知的。12月5日，在线发表在Nature上的一项研究中，来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）的研究小组首次在线虫中揭示了 RNA剪接（RNA splicing）功能与长寿之间的关联。这一研究结果阐明了剪接在寿命中的生物学作用，且表明了在人类中操作特定的剪接因子有望帮助促进健康老龄化。
这一研究中，科学家们选择了秀丽隐杆线虫作为研究对象。这种线虫是研究衰老有利的工具，因为它们只存活约3周，且在这段期间，能够表现出清晰的年龄迹象，如肌肉质量损失、繁殖力和免疫功能下降、皮肤起皱等。
值得注意的是，线虫的细胞是透明的。因此，科学家们可利用荧光基因工具实时可视化衰老过程中单基因的剪接。研究中，科学家们不仅观察到了群体水平的变化（5天后，一些线虫表现了年轻的剪接模式，而另一些表现出了过早老化的迹象），还能够利用剪接的差异预测线虫个体的寿命，早于任何衰老的明显迹象。
此外，研究人员还鉴定出了连接剪接与衰老的关键分子——剪接因子1（splicing factor 1，SFA-1）。SFA-1同时存在于线虫和人类中。研究证实，这一因子在衰老相关通路中发挥了关键的作用。SFA-1过表达足以延长寿命。
该研究的第一作者Caroline Heintz说：“这是一个非常有趣的结果。研究表明，有一天，我们或许能够将剪接作为衰老一种生物标志物或早期信号。”（文章详见--Nature：首次！科学家找到了衰老背后的一个新“秘密”）
【6】Nature：在妈妈肚子里时就为你护航的基因，老了后竟然。。。
Nature杂志发表的一项研究中，研究人员已经证明调节胚胎发育的基因的重激活，可抑制损伤肌肉的再生能力，为改善肌肉再生能力的研究提供了方向。
怀孕期间胚胎的发育是生活中最复杂的过程之一。基因被强烈激活，发育途径必须以高度准确和精确的时间方式完成他们的工作。被称作Hox的基因在该过程中起重要的调节作用。 尽管在成人组织的干细胞中仍然可检测，但是在出生后它们仅很少是活跃的。然而，来自莱布尼兹老龄研究所—德国耶拿的Fritz Lipmann研究所（FLI）的研究人员已经表明，长大后，这些Hox基因之一(Hoxa9)，在肌肉干细胞损伤后会被强烈重激活; 导致骨骼肌再生能力的下降。 有趣的是，当这种错误的基因重激活被化合物抑制时，老龄小鼠的肌肉再生得到改善，揭示了旨在改善老年肌肉再生的新的治疗方法。 这项研究于2016年11月30日发表在Nature杂志上。（文章详见--Nature：在妈妈肚子里时就为你护航的基因，老了后竟然。。。）
【7】Nature：CD36可能是口腔癌转移关键分子
最新动物实验结果表明，癌细胞转移需要脂肪提高能源，这一发现给癌症转移的治疗带来新的策略。
正常组织细胞一旦从原位脱离往往会启动自杀程序，不会带来对躯体的危害。癌细胞转移是癌症恶变的典型特征，也是患者死亡的关键。癌细胞转移对癌症细胞来说也是非常艰巨的任务，癌细胞转移过程包括从原位组织脱离，进入血液和淋巴等转移到身体其它部位，在完全不同的区域重新生长形成肿块。
研究人员通过挖掘公共数据库，发现许多人类癌症如膀胱、肺癌、乳腺癌高表达CD36与恶劣预后存在相关关系，这提示这些癌症也存在类似的情况。Benitah团队正在努力开发CD36抗体药物，争取早日用于临床研究，初步估计4年后可以达到这一目标。Benitah指出，这是癌症细胞转移的针对性治疗策略，小鼠实验中这种抗体可以消除15%，剩余的转移肿瘤细胞也萎缩了80%以上。
团队也在思考另一个现象，给小鼠喂养高脂饮食导致肿瘤增长速度加快，有更多的淋巴结和肺转移现象。Benitah团队正在进行一项研究，计划招募1000人类癌症患者，通过分析这些患者血液中脂肪酸类型，寻找那些促进癌症转移的脂肪酸类型。（文章详见--Nature：CD36可能是口腔癌转移关键分子）
【8】Nature：令人惊叹的衰老多样性
在这项刊登在了《自然》杂志上的研究中，科学家针对包括哺乳动物、植物、真菌和藻类在内的 46 种极其不同的物种进行了衰老研究，他们惊讶地发现不同的生物体随着年龄增长显示出巨大的多样性。一些随着年龄而变得越来越衰弱，这一点适用于人类、其他哺乳动物和鸟类；另一些随着年龄变得越来越强壮，龟和某些树属于这种情况；而另一些则既不会变得衰弱也不会变得强壮，这种情况适用于水螅。
研究人员指出，许多人都倾向于认为衰老是不可避免的，就像人类一样，地球上的所有生物体都会发生衰老。但事实并非如此。
研究人员对从橡树、线虫、狒狒、虱到海藻和狮子在内的许多物种进行了衰老研究。其中包括 11 种哺乳动物、12 种其他的脊椎动物、10 种无脊椎动物、 12 种植物以及一种藻类。
研究人员表示，这些生物所显示出的多样的死亡率和生育模式让他们感到吃惊，在完全了解衰老的进化原因以及能够更好地处理人类的衰老问题之前，显然还需要开展更多的研究。尽管已有大量关于哺乳动物和鸟类衰老的科学数据，然而对于其他的哺乳动物类群、大多数的无脊椎动物、植物、藻类和真菌，却只有稀少且不完整的衰老数据。（文章详见--Nature：令人惊叹的衰老多样性）
【9】Nature：如山铁证——衰老与RNA剪接的关系
衰老是慢性疾病和各种毁灭性疾病的关键风险因素，但是，随着时间的推移，人们对于细胞是从什么时候开始以及如何走向衰亡的生物影响因素仍然存留着大片的空白。如今，由哈佛陈曾熙公共卫生学院组建的研究小组首次显示出了细胞这一“机器”的核心组件——RNA剪接，它是剪切和拼接RNA分子的过程。而这一核心组件与细胞和人体的衰老有着重要关系。
研究小组利用荧光基因工具将一个基因在整个衰老过程中的剪接都显现出来。通过对线虫群体和个体的观察，发现了在群体中剪接随着时间的延长而发生变异，而在个体中剪接能成为每个线虫衰老的一种早期信号或者生物标志物。
然而，实验并未在此止步，研究人员通过观察延长生命的线虫（通过限制饮食）发现，剪接模式在线虫的整个生命过程中都维持在早期阶段。更重要的是，这种现象并不受制于一种基因，而是影响着线虫的整个基因组。这个发现表明了不论在线虫还是人类的衰老过程中，剪接都扮演着一个非常重要的作用。
为了深入的挖掘出剪接与衰老之间的分子上的联系，研究人员瞄准了线虫体内剪接装置的一个特殊成分——剪接因子1（SFA-1），这个因子也存在人体中。通过一系列的实验，研究人员证实了这个因子在衰老过程中扮演着一个重要的桥梁作用。尤其是当SFA-1表达量异常高的时候，它是能够延长生命的。
这是令人为之疯狂的结果，这也表明了RNA剪接的变异性与衰老密切相关。这个发现为人类的研究开辟了一条崭新的道路，或许在未来的某一天它将促使人类活得更久，活得更健康。（文章详见--Nature：如山铁证——衰老与RNA剪接的关系）
【10】1篇Nature、1篇Nature综述！中国科学家提出新型免疫疗法
在题为“Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”的这一研究中，许琛琦研究组和分子生物学国家重点实验室李伯良研究组发现，“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性，并鉴定出了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体。研究证明了细胞代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用，开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域。
尽管基于T细胞的肿瘤免疫治疗（如PD-1/PD-L1抗体等）已经取得巨大的成功，但是现有的治疗方法只对部分病人有效。除了想方设法改善现有疗法，一些科学家也在寻找新的突破口。许琛琦与李伯良研究组证实，通过调控T细胞的“代谢检查点”可改变其代谢状态，使其获得更强的抗肿瘤效应功能。（文章详见--1篇Nature、1篇Nature综述！中国科学家提出新型免疫疗法）
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