Alzheimer Dementia : 磷酸化tau蛋白，比总tau蛋白和神经丝轻链更能预测痴呆

美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默氏症协会（NIA-AA）研究框架通过其潜在的病理生理过程定义了阿尔茨海默氏症（AD）。测量AD神经病理变化的体内生物标志物对于AD的早期检测和治疗至关重要。生物标志物有三种分类：脑淀粉样变（A）、神经变性（N）和tau病理（T）。

脑脊液（CSF）和正电子发射断层扫描（PET）成像是检测AD病理生理学的黄金标准，为识别淀粉样β（Aβ）和高磷酸化tau（p-tau）提供了一个进入中枢神经系统（CNS）的直接窗口。磁共振成像（MRI）是评估神经元损失（如萎缩）的常规方法，但CSF分析蛋白质，如总tau（t-tau）和神经丝光（NfL），也能深入了解神经变性的严重程度。这些方法被认为是侵入性的和/或昂贵的，因此需要具有类似准确性的可扩展生物标志物测量。开发更实用的生物标志物将允许在研究和临床环境中大规模实施。

通过超灵敏的免疫测定和质谱技术的进步，可以在血液中检测到低丰度的蛋白质，为生物标志物的开发提供了一个令人兴奋的途径。在AD和AD相关痴呆症领域，神经变性的血浆生物标志物一直备受关注，特别是NfL和t-tau，它们反映了神经元损伤和细胞死亡或变性。Sugarman等人发现，较高的血浆NfL水平可将AD痴呆症与正常认知（NC）和轻度认知障碍（MCI）的患者区分开来；此外，血浆NfL与疾病的严重程度和多个领域的神经心理测试表现恶化有关，无论是在基线还是纵向上。血浆t-tau的结果不太乐观，它只能区分AD痴呆和NC，与神经心理学功能的相关性较弱，而且不能预测纵向结果。这些结果与以前的研究是一致的，这些研究支持血浆NfL是比t-tau更准确的AD神经变性的生物标志物。

最近的探究针对免疫测定的发展来检测血液中的p-tau。高磷酸化tau是AD病理学的标志，也是AD神经变性和认知及功能下降的前兆，使其成为生物标志物研究的明确目标，以促进疾病的检测、诊断和评估治疗反应。随着p-tau免疫测定技术的新发展，血浆p-tau显示出作为AD病理的一个可行的生物标志物的潜力。虽然CSF中测量的多种tau磷酸化形式支持检测AD型tau病理，如苏氨酸217（p-tau217）和苏氨酸231（p-tau231），但苏氨酸181（p-tau181）在早期血浆生物标志物分析中已被广泛描述。 血浆中的p-tau181浓度与神经心理学测试表现恶化有关，与纵向灰质萎缩和转化为AD痴呆的几率增加相关，并将AD痴呆与其他神经退行性疾病（如。额颞叶变性）。此外，在最近的一项尸检研究中，血浆p-tau181对AD病理有很高的预测性；尽管是在死前8年采集的，但该生物标志物对死后的AD tauopathy是敏感的。

关于血浆p-tau181准确检测AD临床表现的能力的研究仍处于起步阶段。现有的研究集中在p-tau181上；血浆p-tau181与其他血浆生物标志物相比，以及与其他血浆生物标志物相结合的诊断效用仍不清楚。这是一个重要的局限性，因为相对于任何一种孤立的血浆蛋白，一组血浆生物标志物可能会有最佳的诊断准确性。本研究的目的是考察血浆p-tau181与认知诊断状态（即NC、AD导致的MCI和AD痴呆）之间的关联，单独和与血浆tau和NfL一起，以及测试血浆p-tau181与神经心理学测试表现之间的关联。

网络理论表明，像神经系统疾病这样的实体最好从一个包容性的方法来理解，各种预测因素和推论都要协同检查。网络模型代表了一个联合条件概率分布，其中节点（即变量）与边（即变量之间的有向或无向关联）相连。这些模型是理解复杂系统的数据驱动的尝试。虽然没有得到充分利用，但网络模型已被用于AD的生物标志物研究，，最近还被用于一项基于血液的生物标志物研究。

波士顿大学的Brandon Frank等人，使用Simoa平台对235名认知正常（NC）的参与者、181名因AD导致的轻度认知障碍（MCI）的参与者和153名AD痴呆患者的血浆样本进行了分析。统计学方法包括多叉回归和高斯图形模型（GGMs），以评估血浆生物标志物、神经心理学测试和人口统计学变量的网络。

他们发现：血浆p-tau181可以区分AD痴呆和NC，但不能区分MCI，并与痴呆严重程度和更差的神经心理测试表现相关。

血浆NfL同样可以区分诊断组。与血浆NfL或t-tau不同，p-tau181在引导的GGM中与认知诊断有直接联系。

这个研究的重要意义在于发现了：血浆p-tau181用于检测AD痴呆，以及使用基于血液的生物标志物进行最佳疾病检测。

原文出处：
Frank B, Ally M, Brekke B, et al. Plasma p‐tau 181 shows stronger network association to Alzheimer’s disease dementia than neurofilament light and total tau. Alzheimer’s & Dementia. Published online December 2, 2021:alz.12508. doi:10.1002/alz.12508