Cell Discov：NUDT21 乳酸化重编程替代聚腺苷酸化以促进铜蛋白耐药性

癌症治疗一直是医学领域的重大挑战之一，而食管鳞状细胞癌（ESCC）作为一种常见的恶性肿瘤，其治疗面临着诸多困难。近年来，随着对癌症代谢和基因表达调控机制的深入研究，新的治疗靶点不断被发现。其中，替代性聚腺苷酸化（APA）作为一种重要的转录后调控机制，能够通过选择不同的聚腺苷酸化位点（PAS）来生成具有不同3′非翻译区（UTR）长度的mRNA异构体，从而影响蛋白质的表达水平。此外，乳酸作为癌细胞代谢的产物，其在癌症进展中的作用也逐渐受到关注。然而，乳酸在APA调控中的具体作用尚不清楚。

近日，国际权威期刊Cell Discovery上在线发表了题为“NUDT21 lactylation reprograms alternative polyadenylation to promote cuproptosis resistance”的最新研究成果。该研究证明L-乳酸盐诱导的NUDT21乳酰化通过APA调节驱动转录组重编程。NUDT21乳酰化增强了其与CPSF6的相互作用，促进CFIm复合物的形成，并诱导FDX1的3′非翻译区（UTR）延长。此外，该研究确定AARS1是催化NUDT21 K23乳酰化的乳酰化“writer”，HDAC2是其酶“eraser”。总的来说，该研究确定了乳酸化NUDT21是将细胞代谢与APA联系起来的关键因素，并为ESCC治疗提出了一种有前景的治疗策略。

研究团队首先通过分析TCGA ESCC队列中患者的转录组数据，发现高表达LDHA（乳酸生成的关键酶）的ESCC患者倾向于使用远端聚腺苷酸化位点（dPAS）。进一步的PAS-seq分析显示，L-乳酸处理能够诱导ESCC细胞中多个基因的3′ UTR延长，其中FDX1基因的3′ UTR延长尤为显著。FDX1是一种与铜死亡相关的蛋白，其3′ UTR的延长导致其蛋白表达水平下降，从而赋予细胞对铜诱导的细胞死亡（cuproptosis）的抵抗能力。

接下来，研究团队深入探究了L-乳酸如何通过乳酸化修饰调控APA过程。他们发现NUDT21（也称为CFIm25）是3′末端加工机制的核心组分之一，能够被L-乳酸乳酸化修饰。通过一系列实验，包括免疫共沉淀、质谱分析和体外乳酸化实验，研究团队确定了AARS1是催化NUDT21 K23位点乳酸化的“乳酸化酶”，而HDAC2则是其“去乳酸化酶”。NUDT21的K23位点乳酸化增强了其与CPSF6的相互作用，促进了CFIm复合物的形成，进而导致FDX1基因3′ UTR的延长。

此外，研究团队还利用临床样本和TCGA数据库分析了LDHA、NUDT21和FDX1之间的相关性。结果显示，LDHA和NUDT21高表达以及K23-乳酸化NUDT21水平升高的患者，FDX1表达降低，预后更差。这些发现进一步证实了乳酸-NUDT21-FDX1轴在ESCC中的重要作用。

综上所述，本研究揭示了L-乳酸诱导的NUDT21乳酸化通过调控APA过程，特别是延长FDX1的3′ UTR，降低其蛋白表达，从而增强ESCC细胞对铜死亡的抵抗能力。这一发现不仅阐明了乳酸在癌症进展中的新机制，还为ESCC的治疗提供了新的靶点。研究团队进一步验证了通过联合使用LDHA抑制剂（如stiripentol）和铜离子载体（如elesclomol）能够协同抑制肿瘤生长，为未来的临床治疗提供了新的思路。

总的来说，这项研究不仅在分子水平上揭示了乳酸化修饰在癌症中的调控机制，还为开发新的癌症治疗策略提供了重要的理论依据。通过靶向乳酸-NUDT21-FDX1轴，有望为ESCC患者带来更有效的治疗选择。

图 本研究模式图

原始出处：

NUDT21 lactylation reprograms alternative polyadenylation to promote cuproptosis resistance. Cell Discov. 2025 May 28;11(1):52. doi: 10.1038/s41421-025-00804-1. PMID: 40425546; PMCID: PMC12116747.