AML和MDS供者淋巴细胞输注的时机和强度探索

供者淋巴细胞输注

异基因干细胞移植（alloSCT）是急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者的唯一治愈手段，但复发仍然是治疗失败的主要原因。供者淋巴细胞输注（DLI）被用于增强移植物抗白血病（GvL）反应，尤其是在完全血液学缓解（CHR）阶段。然而，DLI的主要临床问题是可能引发移植物抗宿主病（GvHD），可导致严重的并发症和死亡。关于DLI的使用建议目前主要基于专家共识，但缺乏前瞻性试验的支持。

因此学者在德国的两个中心对接受预防性/抢先性DLI的受者进行了广泛的病历回顾，以调查现行指南在明确定义的患者群体中的临床适用性。近日发表于《Haematologica》。

研究结果

研究方法：研究纳入德国两个移植中心的83例患者，这些患者在2007-2021年间接受了预防性/抢先性DLI，并分为三组：预防性DLI（proDLI）、用于不完全嵌合的抢先性DLI（preDLI-IC）和用于持续微小残留病/分子复发的抢先性DLI（preDLI-MRD）。评估DLI的强度（基于CD3+细胞剂量和从alloSCT到DLI的时间间隔），并分为低强度、标准强度和高强度DLI组。研究的主要终点包括总生存率（OS）、无白血病生存率（LFS）、复发率（RI）、非复发死亡率（NRM）、GvHD的发生率以及治疗成功（定义为无白血病且无需因GvHD接受强免疫抑制治疗）。

患者特征：83例患者中位年龄58.7岁，其中AML患者75例，MDS患者8例，大多数患者（59%）在最后一次alloSCT时处于活动性疾病状态。proDLI组、preDLI-IC组和preDLI-MRD组分别为36例、27例和20例。根据现行指南关于初始T细胞剂量和DLI时机的建议，42%的患者接受推荐剂量的DLI（标准强度），而30%/28%的患者接受了较低/较高细胞剂量和/或在较晚/较早时间点的DLI（低/高强度）。

DLI特征：56例患者接受了未刺激的供者淋巴细胞，27例患者接受了在供者干细胞采集时收集的DLI。中位时间从alloSCT到DLI1为5.9个月。

治疗反应和生存：47例接受preDLI的患者中，83%显示出初步反应。在preDLI-IC组，只有5%的患者在初步反应后出现血液学复发，而在preDLI-MRD组为29%。在整个队列中，2年总生存率（OS）、无白血病生存率（LFS）、复发率和非复发死亡率分别为80%、67%、26%和8%，proDLI组的2年OS、LFS和复发率分别为81%、70%和24%，preDLI-IC组为88%、74%和19%，preDLI-MRD组为65%、48%和49%。

生存和死亡原因：中位随访时间为40个月，整个队列的2年OS和LFS分别为80%和67%。复发是主要死亡原因（20例），9例患者在缓解期死亡。

DLI强度对结局的影响：标准强度DLI组的2年OS和LFS分别为87%和72%，低强度DLI组为92%和88%，而高强度DLI组为54%和30%。高强度DLI与更高的复发率和更低的治疗成功率相关。

GvHD发生率：1年急性GvHD（II-IV级）的累积发生率在标准强度DLI后为29%，低强度DLI后为24%，高强度DLI后为53%。1年中度/重度慢性GvHD的发生率在标准强度DLI后为30%，低强度DLI后为20%，高强度DLI后为33%。

治疗成功：整个队列的1年和2年治疗成功率分别为61%和71%。低强度和标准强度DLI组的治疗成功率较高（72%和69%），而高强度DLI组的治疗成功率较低（34%）。除了在异基因干细胞移植时疾病处于晚期外，高强度DLI是导致较低OS（风险比=6.12）、LFS（风险比=5.43）、较高急性和慢性GvHD（风险比=2.51）以及治疗成功率较低（风险比=0.41）的主要风险因素。

总结

DLI强度的影响：高强度DLI与更高的GvHD风险和更差的预后相关，该研究支持遵循当前的DLI剂量和时间间隔建议。

治疗成功的新定义：通过引入“治疗成功”这一新定义，定义为无白血病生存且无需接受针对GvHD的强化免疫抑制治疗。研究提供了一个更贴近实际的治疗结局评估方法，强调了在避免白血病复发的同时尽量减少GvHD对患者生活质量的影响。

多状态模型的应用：通过构建多状态模型，研究能够更全面地评估DLI后的临床事件，包括短暂和永久的临床状态。

未来方向：需要进行更大规模的前瞻性研究，以进一步验证DLI的剂量和时间间隔建议，并探索DLI与其他维持治疗的协同作用。同时，未来的研究可以更系统地评估患者的免疫重建和生活质量。

参考文献

Giuliano Filippini Velázquez, Jan Frederic Weller, Anna Rubeck, Tobias Arndt, Stefan Schiele, Markus Mezger, Claudia Lengerke, Wolfgang Bethge, Martin Trepel, Gernot Müller, Maximilian Christopeit and Christoph Schmid. Prophylactic and pre-emptive donor lymphocyte infusion in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: validation of current recommendations and proposal of a modified outcome assessment.Haematologica. 2025 Apr 24. doi: 10.3324/haematol.2024.28720