JAMA：卒中tPA治疗——如何启动早期溶栓治疗？

前瞻性随机试验以及合并分析证实溶栓成功与否取决于从卒中症状出现到启动溶栓治疗的时间。尽管20年来人们一直致力于成立卒中中心、完善急诊科CT检查以及建设全天候卒中团队等，但仍只有约5%的卒中患者接受溶栓治疗，而且大多数是在症状出现2小时之后，此时tPA疗效已不理想。

出现上述情况的主要原因是大众对卒中症状缺乏认识，患者不能尽快被运送至就近的医疗中心或获得紧急医疗救助。另外一个重要原因是急诊科伤员分类、挂号、病情评估、检查的治疗的延迟。美国卒中中心急诊科平均tPA溶栓时间（DTN）超过60分钟。

本期JAMA杂志发表了2篇关于解决溶栓时间过长的重要进展性研究。Fonarow等比较2003-2009年间27319名与2010-2013年间43850名接受tPA治疗的患者的研究结果。2010年，美国卒中协会开始实施卒中质量改善计划目标，包括开展通过急救医疗服务（EMS）提前通知医院，快速获取并诊断颅脑成像以及快速反馈给治疗医院等措施。

与该计划实施之前相比， DTN中位时间减少至67分钟（原为77分钟），另外临床预后也得到改善，院内全因死亡由9.93%降至8.25%，有症状出血由5.68%降至4.68%.对于所有缺血性卒中患者，tPA治疗率由5.7%增至8.1%.尽管此类观察性非对照研究存在重要的局限性，但是Fonarow等的研究有着样本量庞大、治疗曲线在计划启动后出现明显的阳性拐点、同一医院未接受tPA治疗获益明显减少并对与卒中执行力和临床预后相关变量校正分析等优势。进一步分析有助于识别质量改进计划中的哪些因素对观测的结果起着最重要的作用。

在另一篇文章中，Ebinger等人发表了院前急性神经治疗和卒中医疗护理优化研究（PHANTOM-S）的研究结果。该研究测试了卒中急救移动单元（STEMO）的作用。STEMO指配备CT扫描机、即时实验室检查能力、远程医疗、医护人员和CT技术员的卒中急救车。

研究为期21个月，期间每隔一周派遣STEMO，共有177名患者在救护车上启动tPA治疗。与非STEMO相比，STEMO使接受tPA治疗时间缩短25分钟，有58%的患者在症状出现后90分钟内接受治疗（对照组为37%）。时间缩短归功于更短的报警至影像以及影像至治疗时间间隔。这一干预措施也使得更多的患者接受tPA治疗（33% vs 21%）。但是该研究仅仅评估了临床预后，缺乏安全性分析。

并非STEMO所有获益都是由于救护车配备了CT机和即时实验室检测功能，医生和更有效的分诊也起着一定作用。Ebinger等的研究遵循了先前Walter等的研究，Walter等第一次提出了移动卒中单元理念，证实移动卒中单元可以确切安全实现tPA治疗，并且将治疗中位时间控制在70-80分钟。

鉴于上述2项研究结果，卒中学界通过实质性的努力和投入，目前已有充分的数据指出tPA治疗如何才能更快的实施。但是，仍有几个重要问题有待解决。

更快速tPA溶栓治疗与临床预后的关系其中最重要的或许是，更快速治疗和卒中患者临床预后改善之间的关系。更快速治疗可能增加tPA治疗患者绝对数目，如果患者接受更快速有效地评估，更多患者可以在目前推荐的4.5小时治疗时间窗内接受tPA治疗。上述两项研究均证实了这两点，但是均未提供可靠的临床结局信息。

另外，在比较早期干预组和晚期干预组临床结局时，应该考虑那些原本应该在早期干预组，却因被纳入到对照组而接受晚期治疗的患者的临床结局。另外，早期血压管理或出血治疗以及快速实施颅内血管机械再通（IAT）等干预措施可能超越tPA的早期干预效果。

尽管最近研究表明ITA单独或联合t PA不增加获益，但是IMS-III研究事后分析结果显示卒中症状出现后4-5小时内血管再通获益最大。Fonarow 和 Ebinger等的研究中提及的干预措施可能进一步加快IAT，包括早期识别可能大动脉堵塞患者，院外通知并尽早召集血管内治疗团队和造影室准备等。

更快速治疗的第二个可能的优势在于更多的患者可以在出现卒中症状60分钟内接受tPA 治疗，而此时tPA疗效最佳。NINDS研究中有关tPAvs安慰剂的研究中，共有302名患者在症状出现后90分钟内接受tPA治疗。其中60分钟内，61-80分钟和81-90分钟接受治疗的分别有2名、41名和259名。欧洲tPA注册研究中仅有1.6%患者60分钟内接受治疗。

而PHANTOM-S研究初步数据表明，STEMO使31%患者在症状出现60分钟内接受tPA治疗，而标准治疗仅为4.9%.而Walter等研究显示移动卒中单元治疗12名患者中有3名在症状出现60分钟内接受tPA治疗。尽管这些数据基于相对小样本研究，但与注册研究等相比，60分钟内获得治疗比例仍有明显改善。

但是这些研究几乎没有提供症状出现60分钟内予以tPA治疗所带来临床获益的可靠信息。事实上，所有提供临床预后信息的随机试验的t PA治疗时间位于症状出现后80-90分钟，而注册研究没有长期预后数据。尽管多项研究和合并分析研究数据证实治疗时间和预后成显著负相关，但卒中症状出现后90分钟内接受治疗和预后关系尚不明确。

由于脑缺血半暗带组织在侧枝循环血流的作用下可以存活90分钟，因此90分钟内更快的进行tPA治疗几乎不带来获益，但是，基础研究和临床数据表明上述负相关可能确切存在，而且脑组织死亡发非常迅速，因此治疗时间与预后之间存在指数关系。另外，血凝块形成短期内予以tPA治疗可能溶栓效果更强。因此早期tPA治疗可能获益更大。

STEMO组 60分钟内接受治疗的患者对比更晚接受治疗的患者，出院回家的优势比为1.93 ，而来自GWTG数据库的相似数据也值得期待。但是这些数据有着缺乏系统性长期盲性结局评估、缺乏对照以及可能存在混杂变量等局限性，因此，需要进一步开展针对早期治疗的前瞻性结局对照研究，并采用Fonarow和Ebinger等研究中开展的院外治疗和改善急诊科管理。

平衡成本效益急性缺血性卒中患者更快速tPA治疗获益需平衡建立和维持的成本，包括对此买单的病人与实施和运行它们医院和EMS机构。这一问题的解决需要对干预措施实施地区进行成本效益分析，因为它们可能在美国和其它国家城市之间以及在城市与农村间都存在差异。

院外治疗首要任务是验证配备CT的救护车的远程医疗取代随车医生的可能性，这在实际运行中有助于维持移动单元的使用。最近远程医疗实践经验表明，此种医疗形式对缺乏治疗指导但tPA治疗数目增加的医院而言是安全可行的。但是，远程医疗必须在院外情况下测验tPA治疗治疗确诊卒中患者。

初始设置的成本，购买、安装以及配备这样一台载有CT机、及时实验室检验能力、远程医疗系统以及其他需要的装备的救护车，在休斯敦需要大约600 000美元的成本。正式的成本分析需要平衡整个医院的成本和医疗体系对每位缺血性卒中患者的长期医疗支出，按照上世纪90年代预计达到约140000美元，现在无疑高出许多。

总而言之，本期JAMA杂志发表的Fonarow 和 Ebinger等的研究表明了如何直接改善急性缺血性脑卒中患者的预后，即缩短症状出现至接受治疗的时间。