NEJM：三种靶点激动剂retatrutide，100%实现减重目标，还能降糖、减脂！下一个减肥重磅药来了？

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根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，LY3437943注射液在中国获得多项临床试验默示许可，拟开发适应证为：作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。

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NEJM：使用retatrutide治疗12个月，减重＞24%，平均减轻54斤！

肥胖一直是大家密切关注的重要议题，世界卫生组织估计，每年有280万人死于超重或肥胖。据世界肥胖联盟（World Obesity Federation）公布的最新报告显示，若不采取任何预防、治疗等干预措施，在2035年，世界将会有超过一半的人口超重或肥胖。

这项发表于NEJM的研究旨在了解retatrutide是否有助于减重，以及评估其安全性。结果显示，肥胖患者使用retatrutide治疗48周后，体重减轻＞24%，服用8 mg、12 mg剂量的患者体重减轻至少5%以上，且retatrutide的安全性和耐受性与其他受体激动剂类似，如已获批用于治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂。

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这是一项2期、双盲、随机、安慰剂对照试验。研究纳入338例无2型糖尿病的成人肥胖受试者，均为肥胖[体重指数（BMI）＞30 kg/m²]或超重（BMI为27~30 kg/m²）且至少患有一种体重相关疾病。采用2：1：1：1：1：2：2的比例随机分配并接受retatrutide 1 mg、4 mg（初始剂量2 mg）、4 mg（初始剂量4 mg）、8 mg（初始剂量2 mg）、8 mg（初始剂量4 mg）、12 mg（初始剂量2 mg）或安慰剂治疗48周。

结果显示，治疗第24周时，使用retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg、12 mg和安慰剂的患者体重分别平均降低7.2%、12.9%、17.3%、17.5%和1.6%；治疗第48周时，分别平均降低8.7%、17.1%、22.8%、24.2%和2.1%。 

▲自基线到治疗第48周，受试者体重变化情况（图片来源：参考文献[1]）

[颜色由浅到深分别为安慰剂、retatrutide 1 mg、4 mg（初始剂量2 mg）、4 mg（初始剂量4 mg）、8 mg（初始剂量2 mg）、8 mg（初始剂量4 mg）、12 mg（初始剂量2 mg）]

此外，治疗第48周时，接受retatrutide 4 mg的受试者中，体重减少＞5%、＞10%、＞15%的受试者比例分别为92%、75%和60%；接受retatrutide 8 mg的受试者中比例分别为100%、91%和75%；接受retatrutide 12 mg的受试者中比例分别为100%、93%和83%；接受安慰剂治疗的受试者比例分别为27%、9%和2%。 

▲从基线至第48周体重减少百分比至少为5%、10%、15%、20%、25%和30%的受试者百分比（图片来源：参考文献[1]）

[颜色由浅到深分别为安慰剂、retatrutide 1 mg、4 mg（初始剂量2 mg）、4 mg（初始剂量4 mg）、8 mg（初始剂量2 mg）、8 mg（初始剂量4 mg）、12 mg（初始剂量2 mg）]

文章表示，使用retatrutide 12 mg的受试者中，初步观察到9/10体重下降＞10%，近2/3体重下降＞20%，1/2体重下降＞25%，1/4体重下降＞30%。这一结果与其他减重临床试验结果相比，效果尤其突出，推测可能是GLP-1或GIP-GLP-1的功效可与GCG受体活化联合增强功效。此外，若在其他三重受体激动剂中也能观察到相似的疗效，未来减重＞5%作为肥胖治疗的基础目标值就可能需要重新考量。

安全性方面，使用不同剂量的retatrutide和安慰剂的不良反应报告率分别为73%~94%和70%。使用retatrutide最常见的不良反应为胃肠道或反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘，多为轻度至中度，与其他肠促胰岛素疗法类似。共发生15起严重不良反应事件，均未导致治疗停药。

该研究第一作者，来自耶鲁大学的Ania M. Jastreboff教授表示：“我们需要像治疗其他任何慢性病一样，采用针对潜在疾病机制的疗法来治疗肥胖”。这项2期临床试验展现出的良好结果，将成为推动3期临床试验开展的重要考量，以评估retatrutide作为肥胖患者潜在治疗新选择的价值。

Retatrutide或有望治疗非酒精性脂肪性肝病

Retatrutide治疗肥胖的2期研究中包含治疗非酒精性脂肪性肝病的亚组研究，旨在了解retatrutide如何发挥作用以影响肝脏中的脂肪含量。亚组共有98例非酒精性脂肪性肝病肥胖患者，均接受了MRI检查，以及抽血化验肝损伤和肝纤维化生物标志物。

研究结果显示，非酒精性脂肪性肝病患者接受两种最高剂量retatrutide治疗48周后，观察到10例患者中有9例肝脏脂肪含量恢复到正常水平，其余数据目前尚待公布，提示retatrutide或有治疗非酒精性脂肪性肝病的潜力。

来自弗吉尼亚联邦大学、Stravitz-Sanyal肝病和代谢健康研究所的Arun J. Sanyal教授表示：“这项研究提出了一种可能性，即在肝脏疾病的早期阶段让肝脏‘去脂肪化’是有可能的，这也有助于减少肥胖对心脏、代谢、肾脏的长期危害”。

Lancet：retatrutide治疗6个月，HbA_1c降低1.3%~2.0%

根据现有的2型糖尿病管理指南共识，2型糖尿病患者的体重和降糖管理同样重要，过往部分传统降糖药效果虽好，但可能导致患者体重增加。

发表于Lancet的研究旨在了解retatrutide是否有助于2型糖尿病患者降低血糖，以及评估其对患者体重的影响和安全性问题。研究结果显示，2型糖尿病患者使用不同剂量的retatrutide治疗6个月后，HbA_1c降低1.3%~2.0%。此外，使用retatrutide 12 mg的患者8个月内平均体重减少16.9%，绝对值减轻34.4斤，高出安慰剂组6.6斤。

这是一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照和活性对照、平行组的2期试验，纳入年龄18~75岁，HbA_1c水平7.0%~10.5%，BMI在25~50kg/m²的2型糖尿病患者281例。采用2：2：2：1：1：1：1：2随机分配接受每周一次retatrutide 0.5 mg、4 mg（起始剂量2 mg）、4 mg（剂量无递增）、8 mg（起始剂量2 mg）、8 mg（起始剂量4 mg）、12 mg（起始剂量2 mg）、度拉糖肽 1.5 mg和安慰剂。

结果显示，治疗24周时，相比于基线HbA_1c水平，retatrutide 0.5 mg、4 mg（起始剂量2 mg）、4 mg（剂量无递增）、8 mg（起始剂量2 mg）、8 mg（起始剂量4 mg）、12 mg（起始剂量2 mg）、度拉糖肽1.5 mg和安慰剂组分别降低0.43%、1.39%、1.30%、1.99%、1.88%、2.02%、1.41%和0.01%。除retatrutide 0.5 mg外，其他剂量retatrutide的HbA_1c降幅均显著大于安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.0001），且retatrutide 8 mg（起始剂量4 mg）和12 mg（起始剂量2 mg）的HbA_1c降幅均显著大于度拉糖肽，差异有统计学意义（均P＜0.0001）。治疗第36周时，观察到与24周相似的结果。

▲从基线至第36周HbA_1c水平变化情况（图片来源：参考文献[4]）

[灰色圆圈为安慰剂组、紫色正方形为retatrutide 0.5 mg、紫色三角形为4 mg（起始剂量2 mg）、蓝色六边形为4 mg（剂量无递增）、绿色倒三角形为8 mg（起始剂量2 mg）、绿色六边形为8 mg（起始剂量4 mg）、绿色菱形为12 mg（起始剂量2 mg）、红色圆圈为度拉糖肽 1.5 mg]

此外，还观察到retatrutide可使体重出现剂量依赖性降低，retatrutide 0.5 mg、4 mg（起始剂量2 mg）、4 mg（剂量无递增）、8 mg（起始剂量2 mg）、8 mg（起始剂量4 mg）、12 mg（起始剂量2 mg）、度拉糖肽 1.5 mg和安慰剂分别降低3.19%、7.92%、10.37%、16.81%、16.34%、16.94%、2.02%和3.00%。Retatrutide 4 mg以上的剂量在减重幅度上显著优于安慰剂和度拉糖肽，差异有统计学意义（均P＜0.0001）。

▲从基线至第36周体重变化情况（图片来源：参考文献[4]）

[灰色圆圈为安慰剂组、紫色正方形为retatrutide 0.5 mg、紫色三角形为4 mg（起始剂量2 mg）、蓝色六边形为4 mg（剂量无递增）、绿色倒三角形为8 mg（起始剂量2 mg）、绿色六边形为8 mg（起始剂量4 mg）、绿色菱形为12 mg（起始剂量2 mg）、红色圆圈为度拉糖肽 1.5 mg]

安全性方面，retatrutide组、度拉糖肽组和安慰剂组分别有35%（67/190）、35%（16/46）、13%（6/45）的患者报告了轻中度不良反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘，与其他获批用于治疗2型糖尿病的肠促胰岛素疗法类似。研究期间无一例重度低血糖和死亡病例。

文章表示，目前，GIP受体激动剂尚未在临床应用，而GCG受体激动剂仅被批准低血糖时的短期应用，此类疗法的研究多处于1期和2期试验阶段，如BI-456906、pemvidutide、cotadutide、SAR425899等。其中cotadutide、SAR425899均表现出良好的降糖效果，但减重作用与GLP-1受体激动剂类似。三重受体激动剂或可实现某种平衡，以同时达到减重和降糖的目的，除了retatrutide外，诸如HM15211和SAR441255相关研究也已进入早期临床试验阶段。

该研究第一作者，来自德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Julio Rosenstock教授表示：“我们相信研究结果有助于推动3期临床试验的顺利开展，以期能够在更大、跨度更长的安慰剂和活性随机对照组试验中佐证retatrutide的疗效”。