【“全球肺癌关注月”—更强免疫，更长生存】| 晚期肺腺癌患者OS近5年，重启免疫治疗后再次获益，卡瑞利珠单抗可行！

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李兆沛教授：在晚期肺癌的治疗过程中，我们经历了多个阶段。最初肺癌的治疗主要依赖于简单的化疗。化疗曾一度延长了患者的生存期，但患者比较痛苦且生存期延长有限。随着靶向治疗和免疫治疗时代的到来，针对特定人群，这两种疗法均发挥了重要作用。该患者为右肺腺癌，伴有右肺门纵隔淋巴结和右肾上腺转移，属于IV期。依据当前的治疗模式，我们需要进行EGFR驱动基因和PD-L1免疫治疗检测，该患者虽为EGFR驱动基因阴性，但PD-L1的TPS≥50%。根据相关指南推荐，对于PD-L1≥50%的晚期肺癌患者，免疫治疗作为一种重要的治疗手段获得了重点推荐。因此，PD-L1状态对此类患者至关重要。

当然，免疫治疗后如何停药是我们关注的重点。停药通常分为被动停药和主动停药。其中被动停药主要包括因免疫毒性反应或疾病进展而导致的停药。临床上，在患者免疫治疗期间会持续监测患者的病情变化，一般每2-3个治疗周期进行一次评估，如肝功能、心电图、心肌酶类以及症状变化等，CT也是重点监测指标。若患者出现疾病进展如肿块增大或出现新的病灶，则为被动性停药。另一种被动停药原因是出现副作用，如心肌酶、肌酸激酶显著升高、肝功能恶化、发生免疫性肺炎及心肌炎等免疫性炎症，此时需及时停药并进行针对性治疗。但需注意，有一种进展为免疫治疗假性进展，此类患者在免疫治疗后，一般情况及肿瘤标志物等均有好转，但肿瘤原有病灶体积却增大，且这种增大在影像学上具有典型特点：即肿块周围出现非实性扩大，类似于炎性浸润表现。这种情况需与超进展、免疫性肺炎等进行鉴别，必要时需进行穿刺活检明确诊断。一般若活检发现肿块内主要为炎性细胞和免疫细胞浸润，考虑假性进展的可能性大。

主动停药主要包括“临床治愈”。虽然对于晚期恶性肿瘤，完全治愈尚不可能，但可根据生存期判断是否能达到临床治愈。一般来说，生存期超过5年可视为临床治愈的标准，此时病灶消失，再复发或转移的几率极低。然而，目前所有指南和相关临床试验均以2年为期进行判断，即部分治愈或即将治愈时可考虑停药。但2年是否真的合适，需根据患者情况具体分析,若患者免疫治疗维持2年且病灶消失，可考虑停药观察；若只是暂时病情稳定，则需考虑延长治疗时间，否则停药后病情可能迅速恶化。

因此，停药时机的把握要个体化。需要综合考虑患者获益情况、副作用以及经济因素等，平衡各项因素后再来决策患者的免疫治疗是否需要暂停。

李兆沛教授：这是一个非常好、非常值得深入探讨的问题。随着免疫治疗时代的到来，不可避免地出现了一些以前未发现的问题，如免疫重启问题。以下几种情况考虑免疫重启。

第一种情况，免疫治疗初期效果显著，在持续用药2年或更长时间后病情稳定，但长期的用药给患者带来了精神压力和经济负担等，因此决定停药观察。若患者在观察期间，病情出现复发或转移迹象，此时需果断重启免疫治疗。这种重启是在患者病情原本就对免疫治疗响应良好，且非因其他原因被迫中断治疗的情况下进行的。

另一种情况，因严重不良反应而停用免疫治疗。对于轻度（II级及以下）免疫不良反应，在病情控制后一般可以考虑重启免疫治疗，但务必充分了解重启的代价和风险。对于曾出现过免疫不良反应的患者，其在重启免疫治疗后不良反应的发生几率可能会增加，甚至可能出现更高级别的不良反应。因此，对于因免疫不良反应而停用免疫治疗的患者，重启时需充分评估风险。若患者原本免疫治疗效果特别好，仅因轻度免疫反应（II级及以下）而停药，在病情控制后考虑重启时，应持慎重态度。而对于III级以上的免疫不良反应，重启免疫治疗需极为谨慎，因为可能导致致死性后果，在缺乏良好监护和充分准备的情况下，重启免疫治疗是极具危害性的。在临床中上，我们曾遇到过类似案例，部分肺癌患者在免疫治疗后出现II级不良反应如免疫性肺炎，停药一段时间后病情再次进展。在重启免疫治疗后，患者肺炎症状加剧。但幸运的是，由于及时发现和处理，患者最终未出现生命危险。这也再次证明因免疫不良反应终止免疫治疗后再启用时，需极为谨慎。

上文已提过，II级不良反应可以考虑重启，但需密切监测；III级则需极为慎重；而IV级不良反应则不考虑重启，因为绝大多数患者都会出现严重不良反应。

因此，对于免疫重启，风险和挑战并存，需要综合评估患者是否受益、受益程度以及是否存在替代治疗方案。同时还需确保患者、家属和医生能够及时进行针对性处理。目前关于免疫重启在肺癌中的支持数据并不多，是否与PD-L1表达情况或其他Marker有关尚不确定。因此，在决定重启免疫治疗前，若病情出现进展，再次活检进行相关检测并重新综合评估是非常重要的。临床上部分患者免疫治疗中断后再次活检，PD-L1表达情况会发生变化或出现新的靶点等，会给治疗决策带来一些提示。

综上，目前仍缺乏相应的支持证据来指导临床识别哪些患者人群能从免疫重启中获益，在决定是否重启免疫治疗时，应持极为慎重的态度。

李兆沛教授：前文也提到，对于晚期肺癌，我们一般不提及“治愈”这一概念，会使用一个加引号的“临床治愈”来描述亚临床病灶消失的状态，即通过目前的影像学检查没有发现病灶。5年生存率对于肿瘤患者而言是一个非常重要的评估指标，一般认为治疗超过5年且病情稳定的肿瘤患者，其后续复发或转移的可能性相对较低，这一观点在整体数据和临床实际观察中也得到了验证。

在过去，晚期肿瘤患者通过单纯化疗获得5年以上长生存情况非常少见，随着治疗模式的改变，特别是针对驱动基因阳性患者的治疗（如EGFR等），5年生存已相对常见。同时，随着免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂的使用也显著提高了5年生存率，K药和O药的临床数据已经提供了相关的证据支持。此外，国产PD-1抑制剂如艾瑞卡，在联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC的5年总生存（OS）率也取得了显著成果，达到了31.2%，实现了近两倍的提升，这是一个非常可喜的结果。值得注意的是，该研究只是进行了总体评估，若进一步分期分层研究，可能会筛选出更多优势人群。

当前，肿瘤治疗的日益精准和个体化，本例患者卡瑞利珠单抗单药一线治疗后，病情控制稳定，停药半年出现局部进展，但重启治疗后仍然获益，且OS已接近五年。在真正临床实践中，这类患者也并不少见，整体病情能够保持稳定状态，即使出现个别局部进展的患者即寡进展，但免疫药物仍能发挥作用，在进行局部性干预的情况下，可以继续维持免疫治疗方案。

对于晚期患者而言，以卡瑞利珠单抗单药治疗为代表的免疫药物，能够为晚期患者带来高质量的长生存获益，即活得长活的好。我想，从国家战略层面来看，提高总体生存率的重要目标指日可待！

李兆沛教授：该病例在临床实践中也比较常见，即驱动基因阴性且PD-L1高表达的晚期肺腺癌。对于此类患者目前治疗手段成熟，总体状况良好。本例患者接受3周期的卡瑞利珠单抗单药一线治疗，影像学复查未显示进展，病情评估即为PR并保持稳定，且未出现严重不良反应，整体疗效和安全性良好，实现了初级目标。关于此类患者的停药节点问题，仍存在争议。部分学者认为停药后再重启可能优于持续维持治疗，但也有学者持相反观点。个人认为应根据患者的具体情况选择停药或继续维持治疗。当患者出现复发时，应给予针对性的治疗，包括全身性免疫重启和局部治疗（如放疗、粒子植入及消融治疗等）。本例患者停药半年后出现进展，在接受免疫重启治疗后再次获益，且未出现明显副作用，随访至今已实现超长生存。

从该病例中，我们可以得出几个关键点。首先，晚期肺癌目前已进入慢病化阶段，并非无药可用或不可医治。大量病例和临床数据显示，药物干预后患者可实现长生存和高质量生存。其次，关于免疫终止和免疫重启的问题，大多数学者认为2-3年是一个合适的终止时间点，但具体情况需根据患者自身状况而定。患者在免疫停止后出现进展时，考虑免疫重启需谨慎，需充分评估风险与获益，做好个体化选择。免疫治疗后出现局部进展即寡进展时，进行相应的干预，可能会得到1+1＞2的疗效。最后，以卡瑞利珠单抗为代表的PD-1抑制剂，可以为晚期肺癌患者带来了高质量、长生存的获益。这也提示我们，肿瘤晚期并不意味着生命的终止，如何做出合理决策才是患者获得高质量、长生存期的关键！