北京大学肿瘤医院，最新Nature Medicine，双特异性抗体-药物偶联物！

食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球发病率最高的食管癌类型，也是第七大癌症死亡原因。对于晚期ESCC患者，一线标准治疗通常是基于免疫检查点抑制剂（ICIs）联合铂类化疗的方案，但大多数患者最终出现耐药，长期生存率仍低于20%。在这种背景下，开发新的靶向治疗药物显得尤为迫切。

BL-B01D1是一种靶向EGFR和HER3的双特异性抗体-药物偶联物（ADC），通过可切割连接子与拓扑异构酶I抑制剂（Ed-04）偶联，能够同时封闭EGFR和HER3的信号传导，并实现药物的精准释放以诱导肿瘤细胞死亡。

近期，北京大学肿瘤医院沈琳教授，鲁智豪教授和龚继芳教授团队合作，报告了BL-B01D1在既往接受多线治疗的转移性ESCC患者中的1b期研究结果，明确了其推荐二期剂量（RP2D）并初步验证了其安全性和有效性。

2025年7月10日，相关研究成果在《Nature Medicine》期刊发表，题为“A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial”。论文共同第一作者是北京大学肿瘤医院刘畅博士、刘丹博士、新乡医学院第一附属医院姬颖华教授。

【主要内容】

图1：CONSORT流程图

研究共筛选了102名转移性ESCC患者，其中20名因不符合纳入标准或撤回知情同意等原因未能入组，最终82名患者被纳入治疗阶段，分配到两个不同剂量组：22人接受2.0 mg/kg D1D8 Q3W方案，60人接受2.5 mg/kg D1D8 Q3W方案。随着研究的推进，截至数据截止日（2024年9月30日），共有71名患者停止治疗，主要由于疾病进展（40例），另有因治疗相关不良事件（8例）、自愿退出（10例）及其他原因（12例）停止治疗，仍有11名患者在继续接受BL-B01D1。该图清晰地勾勒出研究人群的流动过程，突出了研究样本来源的严谨性和完整性。

图2：抗肿瘤活性及缓解持续时间（DOR）

在2.0 mg/kg组中，大多数患者的肿瘤体积变化较小，只有少数患者达到明显缩小（−30%以下），表现出较低的确认客观缓解率（cORR 15.0%）和疾病控制率（DCR 50.0%）。相较之下，2.5 mg/kg组中瀑布柱下降明显的患者数量显著增多，确认客观缓解率达到39.6%，疾病控制率高达79.2%。这一结果表明，较高剂量BL-B01D1在肿瘤负荷减少方面具有更强的治疗潜力，直接支持了该剂量成为RP2D的依据。

图3：无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的Kaplan–Meier估计曲线

通过Kaplan–Meier生存曲线比较两组患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。在图3a中，2.5 mg/kg组的中位PFS为5.0个月（95% CI, 4.0–6.7），显著优于2.0 mg/kg组的2.7个月（95% CI, 1.3–3.6）；图3b显示2.5 mg/kg组的中位OS为8.3个月（95% CI, 5.6–NR），也优于2.0 mg/kg组的5.5个月（95% CI, 3.3–6.6）。在较高剂量下患者疾病进展被有效延后，生存获益更为明显。

【全文总结】

综上所述，这项1b期研究首次在转移性、既往多线治疗失败的ESCC患者中系统评估了BL-B01D1的安全性和疗效。结果显示，BL-B01D1在2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量下展现出更优的客观缓解率、疾病控制率和生存期，同时具有可管理的安全性，为后续3期临床试验奠定了坚实基础，也为免疫耐药后的晚期ESCC患者提供了新的治疗希望。这一研究为精准靶向EGFR与HER3的双特异性ADC在消化道肿瘤治疗领域开辟了新的方向。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-025-03792-7