PNAS：P53多位点聚集及其用药启示
2017-03-16 MedSci MedSci原创
蛋白质聚集与多种疾病相关。通常，特异性的有聚集倾向的氨基酸序列聚合形成规则的原纤维。但许多肿瘤抑制基因p53突变后迅速聚集形成无定形纤维。包含Ile254的多肽链被认为是细胞中的聚集驱动序列。我们从聚集体水解后的有限蛋白中确定了几种不同的聚集位点，并研究了突变对动力学和蛋白质聚集的影响。我们提出了一个模型，即聚集体的无定形特性是由于蛋白质缓慢折叠后发生多位点分支聚合引起的，这可能是大分子蛋白质聚集
蛋白质聚集与多种疾病相关。通常，特异性的有聚集倾向的氨基酸序列聚合形成规则的原纤维。但许多肿瘤抑制基因p53突变后迅速聚集形成无定形纤维。包含Ile254的多肽链被认为是细胞中的聚集驱动序列。我们从聚集体水解后的有限蛋白中确定了几种不同的聚集位点，并研究了突变对动力学和蛋白质聚集的影响。
我们提出了一个模型，即聚集体的无定形特性是由于蛋白质缓慢折叠后发生多位点分支聚合引起的，这可能是大分子蛋白质聚集的共同特征。通过突变大大降低任何单一位点（包括Ile254）的聚集倾向，但不会抑制蛋白质的体外聚集，因为聚集仍然可以通过其它位点发生。相应地，抑制单一位点也不能阻止蛋白质的体内聚集。但是，我们发现，利用抑制Ile254序列及其他聚集驱动序列的肽链能特异性杀死肿瘤细胞。这与我们提出的聚集机制一致，我们发现这样的肽链在体外不会抑制突变体p53的聚集。通过2D癌细胞培养表明，敲除p53不能消除细胞毒性。
多肽引起的快速细胞死亡，远远快于通常预期的p53介导的转录依赖性细胞凋亡。癌细胞中也存在一些多肽不是以p53为靶标，如p63，或者这些多肽可能改变部分变性的p53与受体间的相互作用。
原始出处：
Wang G, et.al. Multisite aggregation of p53 and implications for drug rescue. PNAS, 2017 March 14. DOI: 10.1073/pnas.1700308114
本文系梅斯医学（MedSci）原创编译整理，转载需授权！
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