Cell：一项新型抑制剂，有望为肺动脉高压带来新疗法

在最新一项由科学家团队开展的研究中，研究人员成功筛选出一类可精准抑制特定蛋白功能的小分子药物，并在动物实验中实现了对肺动脉高压这一严重疾病的逆转。这一发现不仅揭示了蛋白调控的新机制，还开辟了未来药物研发的新方向。

我们身体的许多功能都依赖于蛋白质之间的“合作”与“调控”。其中，E3泛素连接酶是一类在细胞内起“标签”作用的酶，能将一种名为“泛素”的小分子标记到其他蛋白上，从而调节它们的寿命和功能。虽然E3连接酶在调控细胞行为方面至关重要，但由于其结构特殊，过去很难通过传统方法开发出有效抑制剂。

此次研究的突破点，是在一种名为SMURF1的E3连接酶上发现了“隐藏的结合位点”。SMURF1全名为“SMAD泛素调控因子1”，它在很多疾病中都扮演了关键角色。通过高通量筛选技术，研究团队在超过数十万种分子中找到了几种能够与SMURF1结合的候选药物。这些分子并不直接作用于该酶的活性中心，而是结合在其结构中一个原本不被注意的“隐秘空腔”上。

进一步的结构分析显示，这些小分子抑制剂通过干扰SMURF1内部的一个关键部位——被称为“甘氨酸铰链”的柔性区域，成功阻止了该酶的活化。这种机制被称为“变构调节”，类似于“卡住”蛋白某个必需的运动部件，从而阻止其正常工作。

在动物实验中，研究人员将该抑制剂用于治疗实验性肺动脉高压模型，结果非常惊喜。肺动脉高压是一种罕见但致命的疾病，主要由肺动脉内压力升高引起，最终可能导致心力衰竭。部分病人由于BMPR2（骨形态发生蛋白受体2）基因突变，导致BMP信号通路异常，而SMURF1则在这个过程中“推波助澜”，进一步破坏该信号系统。

在实验模型中，通过抑制SMURF1，BMPR2不再被泛素化降解，BMP信号通路得以恢复，肺血管细胞的功能也逐渐恢复正常。更重要的是，这种治疗不仅能预防病情发展，还能在疾病已经发生后逆转病理过程，这为临床治疗带来了新的希望。

值得一提的是，研究团队还利用计算机辅助筛选的方法，将这一机制推广到另一种HECT类E3酶——E6AP。E6AP在多种神经系统疾病中也起到关键作用。利用机器学习等先进手段，团队成功预测并验证了数种可能的变构抑制剂，为这一类“难以攻克”的蛋白靶点提供了突破口。

这项研究不仅在基础科学层面揭示了E3酶调控的新方式，更在应用层面展示了以“甘氨酸铰链”为靶点的新型药物设计策略。通过从结构生物学、计算筛选到动物实验的全流程探索，研究人员首次证明，原本被认为“难以成药”的蛋白质，实际上存在可以被精准调控的新“开关”。

正如研究者所言：“我们正在进入一个新的药物开发时代。过去很多蛋白因为缺乏传统意义上的药物结合位点被认为无法成药，但我们现在知道，只要找到关键的结构节点，就有可能实现精准调控。”

未来，该研究团队计划将这种机制推广到更多疾病相关的E3酶中，并探索与现有治疗手段的联合应用。肺动脉高压、某些癌症及神经退行性疾病都有望受益于这一全新策略。

这项成果目前已发表在国际权威学术期刊上，引起了广泛关注，也标志着针对“隐形靶点”的药物开发迈出了关键一步。

参考文献：

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