Adv Sci：杭州师范大学王怡研究揭示USP13-GRP78轴对IBD的保护作用，提示肠上皮靶向USP13的基因治疗潜力

炎症性肠病 (IBD) 是一种慢性疾病，内质网 (ER) 应激及其导致的肠上皮细胞凋亡在其中发挥着重要作用。E3 泛素连接酶和去泛素化酶通过调节蛋白质泛素化，在 IBD 的病理生理过程中发挥关键作用。

2025年7月18日，杭州师范大学王怡独立通讯在Advanced Science 在线发表题为“Intestinal Epithelial-Derived USP13 Alleviates Colonic Inflammation by Suppressing GRP78-mediated Endoplasmic Reticulum Stress”的研究论文。该研究探讨了去泛素化酶泛素特异性肽酶 13 (USP13) 在 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型中的调控作用，并探究了其潜在机制。

采用 DSS 处理肠上皮特异性 Usp13 基因敲除 (USP13^IEKO) 小鼠以诱导结肠炎。构建了腺相关病毒血清型 9 (AAV9) 以在结肠组织中过表达 UPS13。结果表明，肠上皮特异性USP13基因敲除加剧了DSS诱导的结肠炎，并与内质网应激增加和细胞凋亡相关。机制上，USP13与GRP78相互作用，通过选择性去除赖氨酸327位的K63连接泛素，减轻内质网应激诱导的细胞凋亡，并维持肠道屏障完整性。此外，在USP13^IEKO小鼠中，通过AAV9恢复USP13表达可减轻DSS诱导的结肠炎，并维持肠道屏障完整性。此外，与健康对照组相比，溃疡性结肠炎患者的USP13水平降低，凸显了其在肠道健康中的保护作用。这些发现强调了USP13-GRP78轴在炎症性肠病（IBD）中的保护作用，并提示通过肠上皮特异性基因治疗靶向USP13可能是IBD的潜在治疗策略。

炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)，是一种复杂的、多因素的疾病，其特征是慢性复发性胃肠道炎症。最近的证据表明，肠黏膜屏障损伤是 IBD 发病机制的关键因素，其中内质网 (ER) 应激和随之而来的肠上皮细胞 (IEC) 凋亡起着至关重要的作用。结肠炎小鼠模型和活动性 IBD 患者的回肠和/或结肠上皮组织通常表现出明显的 ER 应激和细胞凋亡，导致特征性的隐窝微脓肿和肠道通透性增加。IEC 细胞的过度凋亡会破坏上皮屏障，使肠道内容物和微生物移位到固有层，从而引发炎症并进一步加重上皮损伤。因此，靶向内质网应激和IEC中的细胞凋亡以恢复上皮屏障完整性，为IBD提供了一种新颖且有前景的治疗策略。

泛素化对于包括IBD在内的各种炎症疾病的翻译后修饰至关重要。E3泛素连接酶（E3）介导的泛素化和去泛素酶（DUBs）介导的底物蛋白去泛素化是调节信号转导、自噬和细胞凋亡等细胞活动的可逆过程。在结肠炎症中，几种DUB通过调节信号转导和蛋白质组装来影响肠道稳态和损伤。例如，Karatzas等人研究表明，肠上皮圆柱瘤病 (CYLD) 可抑制结肠炎相关致癌作用中的肿瘤。另一种去泛素泛素 (DUB)，肿瘤坏死因子 (TNF)-α 诱导蛋白 3 (TNFAIP3，也称为 A20)，通过激活核凋亡体/受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1)，增强 TNF 诱导的黏膜糜烂和 RIPK1 依赖性的肠上皮细胞凋亡。此外，泛素特异性蛋白酶 38 (USP38) 负向调控核因子 κB (NF-κB) 转录因子向白细胞介素 6 和白细胞介素 23 启动子处的募集。因此，DUB s对肠道中肠上皮细胞的免疫调节功能至关重要。

泛素特异性肽酶13（USP13）属于USP家族，含有一个锌指结构域和一个USP催化结构域。USP13作为一个去泛素化酶（DUB），通过调控靶蛋白的泛素化，介导信号转导，从而调控炎症稳态和多种疾病的进展。先前的研究表明，USP13 可以去泛素化并维持信号转导和转录激活因子 1 (STAT1) 信号，从而触发干扰素 (IFN) 信号级联。此外，USP13 还可以通过去除干扰素基因刺激因子 (STING) 上的 K27 和 K33 连接的多泛素化修饰，抑制下游 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 的募集。值得注意的是，研究表明，在脂多糖刺激或肠致病性大肠杆菌感染后，USP13 转录水平会升高。这些研究都表明 USP13 在炎症性疾病中具有潜在作用。然而，USP13 是否调控溃疡性结肠炎 (UC) 的发病机制尚不清楚，其生理功能及其在维持肠道稳态中的潜在机制也尚未阐明。

该研究利用肠上皮细胞特异性USP13基因敲除小鼠和AAV9介导的USP13过表达小鼠，探究了肠上皮来源的USP13对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的结肠炎的影响。通过对肠上皮细胞(IEC)进行相互作用组分析，该研究鉴定出葡萄糖调节蛋白78(GRP78)是USP13的关键底物，并由此探究了机制。该研究揭示了肠上皮细胞特异性USP13-GRP78轴在炎症性肠病(IBD)中的保护作用，提示靶向USP13进行肠上皮细胞特异性基因治疗可能是治疗肠道炎症性疾病的一种潜在策略。

图1 鉴定上皮来源的USP1是溃疡性结肠炎的重要因素（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500741