Adv Sci：叶棋浓/张有志合作揭示SIX1对肝癌细胞中从头脂肪生成的转录调控

从头脂肪生成(DNL)是癌症的一个标志，可促进肿瘤的生长和转移。针对DNL的治疗药物正在开发中。然而，DNL在癌症中如何直接受到调控仍然很大程度上未知。

2024年9月11日，叶棋浓及张有志共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Transcriptional Regulation of De Novo Lipogenesis by SIX1 in Liver Cancer Cells”的研究论文。该研究显示，转录因子 sine oculis homeobox 1 (SIX1)通过乳腺癌中扩增的组蛋白乙酰转移酶1(AIB1)和赖氨酸乙酰转移酶7（HBO1/KAT7）直接增加DNL相关基因的表达，包括ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)、脂肪酸合酶(FASN)和硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)，从而促进脂肪生成。

SIX1表达受胰岛素/lncRNA DGUOK-AS1/microRNA-145-5p轴调控，该轴也调节DNL以及DNL相关基因的表达。DGUOK-AS1/microRNA-145-5p/SIX1轴在体内和体外调控肝癌细胞增殖、侵袭和转移。在肝癌患者中，SIX1表达与DGUOK-AS1和SCD1表达呈正相关，与microRNA-145-5p表达呈负相关。DGUOK-AS1是预后的良好预测指标。因此，DGUOK-AS1/microRNA-145-5p/SIX1轴将DNL与肿瘤生长和转移紧密联系起来，并可能成为肝癌治疗干预的途径。

从头脂肪生成(DNL)是一种复杂且高度受调控的代谢途径。DNL将碳水化合物转化为脂肪酸，用于合成甘油三酯(TG)和胆固醇，这些脂肪酸被酯化并储存在脂滴(LD)中。脂肪生成途径失调与各种代谢异常有关，例如肥胖、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和代谢综合征。此外，从头脂肪生成的升高被认为是癌症发展的关键因素，针对DNL的癌症治疗剂正在开发中。DNL包括一系列协调的酶促反应。这一系列反应的第一步是ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)将柠檬酸转化为乙酰辅酶A。

乙酰辅酶A羧化酶(ACACA/ACC1)将所得乙酰辅酶A羧化为丙二酰辅酶A。脂肪酸合酶(FASN)是将丙二酰辅酶A转化为棕榈酸的关键限速酶。棕榈酸可以延长成为硬脂酸，而棕榈酸和硬脂酸都可以通过硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)转化为棕榈油酸和油酸，该酶控制饱和脂肪酸(SFA)转化为单不饱和脂肪酸(MUFA)。棕榈油酸和油酸优先酯化成甘油三酸酯，储存在脂肪乳中。脂肪生成酶（包括ACLY、ACC1、FASN和SCD1）的过度表达已在多种类型的癌症中得到广泛证实，并且与癌症患者的不良临床结果有关。

转录因子在DNL的调节中起直接作用。转录因子固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)、碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)、上游刺激因子(USF)、肝X受体(LXR)和过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)在调节这一过程中起关键作用。SREBP1c是调节DNL的主要转录因子，可促进ACLY、ACC1、FASN和SCD1的转录和表达。作为关键的转录调节因子，ChREBP还可以增加ACLY、ACC1、FASN和SCD1的表达。USF是能够结合FASN启动子的CANNTG序列的转录因子。据报道，LXR（包括LXRα和LXRβ）在调节脂肪酸合成中起重要作用。LXR可以直接或通过SREBP-1c激活脂肪生成酶。尽管已证实一些转录因子可以直接控制DNL，但癌症中DNL的转录调控仍然很大程度上未知。

SIX1调节脂肪生成基因的表达（图源自Advanced Science ）

转录因子sine oculis homeobox 1(SIX1)是器官发生和肿瘤发生的关键调控因子。SIX1在多种癌症中过表达，如肝细胞癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。SIX1表达增加预示着不良的临床预后。SIX1通过调节细胞周期进程和上皮-间质转化促进肿瘤生长和转移。最近，SIX1因其调节能量代谢的能力而备受关注。SIX1可以直接促进糖酵解基因的转录，从而促进糖酵解。最近有报道称SIX1激活LXRα和LXRβ的表达，从而诱导DNL和NAFLD进展。然而，SIX1是否通过直接调节脂肪形成基因表达来调节DNL，以及SIX1在DNL过程中如何受到调控仍不清楚。在本研究中，作者发现SIX1通过组蛋白乙酰转移酶HBO1和AIB1直接增加脂肪生成基因表达，独立于LXRα和LXRβ。此外，作者发现胰岛素/lncRNA DGUOK-AS1/microRNA-145-5p (miR-145-5p)轴控制SIX1表达、DNL以及肿瘤生长和转移。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404229