NEJM：口服Infigratinib治疗软骨发育不全儿童的疗效与安全性研究

软骨发育不全（Achondroplasia）是一种遗传性骨骼疾病，导致身材不成比例地矮小，并伴随一生中的多种医疗并发症，其是由于成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因突变引起的最常见的遗传性侏儒症形式。这种疾病不仅影响患者的身高，还可能导致脊柱侧弯、呼吸问题等多种并发症。

Infigratinib是一种口服生物可利用的选择性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向FGFR3信号通路，旨在促进骨骼生长，改善患者的身高和生活质量。国外研究团队进行了一项II期剂量探索研究。

研究人员评估了口服Infigratinib在3至11岁软骨发育不全儿童中的安全性和有效性。共有72名儿童按顺序分为五个队列，分别接受每日一次的Infigratinib剂量为每公斤体重0.016毫克（队列1）、0.032毫克（队列2）、0.064毫克（队列3）、0.128毫克（队列4）和0.25毫克（队列5），持续6个月，随后进行为期12个月的延长治疗。

在此期间，队列1和队列2的剂量可以在第6个月和第12个月上调至下一个更高的水平。主要安全性终点是导致剂量减少或停止使用Infigratinib的不良事件发生率。主要疗效终点是从基线到年化身高增长速度的变化。

研究共72名患者按顺序纳入五个剂量队列。筛查时的平均（±标准差）年龄为7.5±2.2岁（范围：3.1至11.5岁），58%为女性。截至2024年5月8日，共有67名患者完成了18个月的Infigratinib治疗。

两名患者（队列2和队列5各一名）在6个月剂量递增阶段（分别在第3个月和第6周）退出了研究，另有三名患者（队列1、队列2和队列5各一名）在12个月的延长治疗期间（分别在第11个月、第11个月和第9个月）退出。这些退出均非因安全或疗效问题引起。四名患者因个人原因无法遵守研究要求而退出，一名患者（队列2）因需进行脑室腹腔分流术而停止使用研究药物，该手术可能会影响安全性的评估。

72名入组患者接受了平均（±标准差）485±83天（范围：22至520天）的每日一次口服Infigratinib治疗。所有患者在治疗期间至少发生了一次不良事件。大多数儿童的不良事件为轻度（72名患者中有39人[54%]）或中度（72名患者中有28人[39%]）。

在队列5中观察到了年化身高增长速度的增加，这一趋势在整个研究期间持续存在，18个月时从基线的平均变化为每年2.50厘米（95%置信区间）。

II期研究的结果表明，每天一次口服Infigratinib具有总体上轻微的副作用谱，并在3至11岁的软骨发育不全儿童中实现了年化身高增长速度的持续增加以及上下身段比的降低。

此次研究首次系统地评估了不同剂量Infigratinib在软骨发育不全儿童中的应用效果。结果显示，即使在最高剂量下，Infigratinib的副作用也主要是轻微或中度的，没有导致治疗中断的严重不良事件。此外，Infigratinib显著提高了患者的年化身高增长速度，特别是队列5中的儿童表现出持续的增长加速，这表明Infigratinib在促进骨骼生长方面具有潜在的临床价值。

研究也存在一些局限性。首先，样本量相对较小，需要更大规模的临床试验来进一步验证这些结果。其次，长期使用的安全性和有效性仍需进一步研究。尽管如此，本研究为Infigratinib作为软骨发育不全的治疗选择提供了重要的科学依据，未来的研究将继续探索其最佳剂量和长期疗效，以期为患有这种疾病的儿童提供更多的治疗选择。

参考文献：

Ravi, Savarirayan,Josep Maria, De Bergua,Paul, Arundel et al. Oral Infigratinib Therapy in Children with Achondroplasia.[J] .N Engl J Med, 2024, 0: 0.