一例食管癌复发后治疗实践解读 | 免疫治疗仍可获益

前言

食管癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，其全球发病率具有广泛的地理差异，中国为“食管癌带”的高发病率区域。食管癌分为两种主要的亚型：食管鳞状细胞癌和食管腺癌，我国以食管鳞癌为主¹。早期食管癌的主要治疗手段为根治性切除，但根治术后的复发率仍然较高，研究显示对于可切除的食管癌患者，其根治术后的复发率可达30.3%~58.0％。而目前对于根治术后复发的患者也缺乏统一的治疗方案，因此，探索食管癌患者根治术后的复发模式及复发后挽救性治疗的有效性对临床治疗意义重大²。

近几年，随着免疫查点抑制剂的发展，针对食管癌的免疫治疗研究初显成效，多种免疫检查点抑制剂（ICIs）被写入CSCO指南推荐，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和斯鲁利单抗，这些ICIs显著延长了食管癌患者的生存时间³。

《2023 CSCO食管癌指南》中表明，转移性/复发食管癌一线免疫治疗联合化疗已成为标准³。目前针对晚期食管癌的ICIs以PD-1 抑制剂为主，多项研究结果显示^4,5,6，相较于单纯化疗，晚期食管癌患者采用免疫治疗联合化疗疗效更好，可显著延长中位无进展生存时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS），且不良反应少，安全性高。本文将分享一例斯鲁利单抗（PD -1抑制剂）联合化疗一线治疗转移性/复发的食管鳞癌（ESCC）患者获得PR（部分缓解）的真实临床病例，供广大同道参考。

病例介绍

一、 基本情况

√ 一般情况：患者男，63岁。T36.5℃；P85次/分；R20/；BP：112/71mmHg，身高：176cm，体重：56.5kg，体型偏瘦，自主体位，正常面容，神志清晰，查体合作显示：心脏听诊未闻及病理性杂音，双肺未闻及干湿性啰音，腹平软，无压痛，未及异常包块，移动性浊音阴性，神经系统查体阴性

√ 现病史：2020年11月因“进食后自觉胸口哽噎感”就诊

√ 既往史：既往高血压6年，血压控制不稳定。糖尿病7年，规律服用二甲双胍，血糖控制可

√ 个人史：无 

二、 治疗前辅助检查

· 2020-11-26行胃镜检查提示：食管中上段癌，进镜25-22cm。

· 2020-12-02活检病理示：“鳞状细胞癌”。

· 2020-12-07 PET-CT提示：食管胸上段壁略增厚伴代谢轻增高，符合食管癌显像；纵膈1L区小淋巴结显示伴代谢增高，提示转移。其余部位未见转移。

三、 手术及术后辅助治疗

· 2020-12-15行“胸腔镜下食管癌根治术”; 术中见：胸腔无胸水，肿块位于食道上段，约1.5*1厘米大小，呈溃疡型，浸润深肌层，右喉返神经旁，隆突下、左锁骨上旁见肿大淋巴结。

· 术后病理（D20-38667）：

1、“食道+胃小弯” 切除标本：“食道”低分化鳞癌（1.5*1cm），浸润食道壁粘膜下层，未见明显脉管内癌栓、未见明显神经束衣累及，可见肿瘤芽。“贲门旁”淋巴结（0/1）未见癌转移。胃切缘未见癌累及。

2、“左锁骨上淋巴结”（1/2）见癌转移。

3、“隆突下淋巴结”（0/1）、“右喉返神经旁淋巴结”（0/1）未见癌转移。送检“食道切缘”组织表面鳞状上皮呈中-重度异型增生。

· 术后诊断及分期：食管恶性肿瘤（鳞癌 pT1bN1M0 II期）

· 术后辅助放疗：2021-03-10开始予以术后放疗，靶区范围包块双侧锁骨上区及吻合口区域，DT：50.4Gy/28fx。

四、 术后复发

· 2022-12-13 颈部增强CT提示：右侧锁骨上淋巴结肿大。胸部CT提示：食管吻合口壁增厚，考虑复发。

· 2023-01-17淋巴结穿刺病理：考虑为低分化鳞癌细胞。

五、 一线治疗

（1） 第1周期治疗

· 于2023.1.29行全身化疗，方案：雷替曲塞4mg。化疗后出现咳血数次，痰中带血，量不多。故第二周期化疗延迟。

· 疗效评估： PR。

（2） 第2周期治疗

· 于2023.3.1行全身化疗，方案：雷替曲塞4mg。第2周期化疗后未出现咳血。

（3） 第3-6周期治疗

· 于2023.3.22、2023.4.12、2023.5.3、2023.5.31行全身化疗+免疫，方案：雷替曲塞4mg+斯鲁利单抗200mg。

· 疗效评估： PR。

（4） 免疫维持治疗

· 于2023-06-21至2023-10-25行免疫维持治疗7次，方案：斯鲁利单抗200mg q21d。

· 疗效评估： SD。

六、 治疗相关副作用

· 上述治疗过程中未发生任何化疗相关或免疫相关副作用，患者耐受性良好，生活质量高。目前体力状况评分（PS评分）为0分。

七、 治疗经过

本例ESCC患者在经历了术后复发后，先予以全身化疗2周期，第3-6周期则予以全身化疗+斯鲁利单抗治疗方案，疗效评估显示为PR，随后行斯鲁利单抗免疫维持治疗7次，疗效评估为肿瘤持续控制稳定（SD），在治疗过程中患者耐受性良好，生活质量高。

讨论

近年免疫治疗的出现给中晚期食管癌患者带来了新的希望，无论是术前新辅助，还是晚期一、二线治疗，均能显著延长患者的生存时间，且安全性良好，可作为晚期患者的维持治疗手段^7,8。T 细胞表面的程序性死亡蛋白-1（PD-1）与肿瘤细胞表面的PD-1 配体（PD-L1 或PD-L2）结合后可使PD-1 通路持续激活，进而抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。免疫检查点抑制剂PD-1/PDL1抑制剂可以阻断这一通路，恢复部分T细胞的功能，让T细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞⁹。由于PD-L1在包括肿瘤细胞在内的许多细胞亚型中均有表达¹⁰，所以免疫治疗疗效受PD-L1表达影响，PD-L1表达越高往往治疗效果越好¹¹。

本例患者使用的斯鲁利单抗是我国自主研发的一种新型人源化免疫球蛋白 G4 单克隆抗 PD-1 抗体，根据ASTRUM-007临床研究的最新数据显示，与安慰剂+化疗相比，斯鲁利单抗+化疗一线治疗可显著延长PD-L1（CPS≥1）局部晚期或转移性 ESCC总生存期（OS），中位OS分别为14.6个月（安慰剂+化疗组为和11.2个月, HR 0.70, 95% CI 0.57–0.86; P =0.0006）¹²；ASTRUM-007研究的亚组分析显示，在PD-L1 CPS≥10人群中，斯鲁利单抗+化疗组的获益更为显著，中位OS达18.6个月（安慰剂+化疗组为13.9个月, HR=0.59，p=0.0082），斯鲁利单抗+化疗显著降低死亡风险41%¹³。

本病例患者在进行手术后出现了转移和复发，先予以全身化疗2周期，第3-6周期则予以全身化疗+斯鲁利单抗治疗方案，疗效评估显示为PR，并且在后续的长期免疫维持治疗中，肿瘤持续控制稳定（SD）。目前一线治疗有效的时间已超过9个月，且未发生任何免疫相关副作用，患者耐受性良好，生活质量高。

目前，免疫治疗联合化疗已成为转移性/复发食管癌一线标准治疗，期待未来斯鲁利单抗可更多应用于临床，为更多复发患者带来生存获益，也希望每一位晚期食管癌复发患者不要放弃希望，积极治疗，早日康复！

专家简介：

苏萌

博士研究生

温州医科大学附属第一医院 放疗科主治医师 发表sci论文十余篇

参考文献

¹ ZHAO JK，WU M，KIM CH，et al. Jiangsu Four Cancers Study：a large case-control study of lung，liver，stomach， and esophageal cancers in Jiangsu Province，China. Eur J Cancer Prev，2017，26（4）：357-364.

² 宋春洋,祝淑钗,苏景伟,等. 食管鳞癌根治性术后的复发模式及复发后再治疗的疗效分析.中华放射医学与防护杂志,2020，40(11) : 840-840.

³ 2023CSCO食管癌指南

⁴ Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol. 2019 Apr;15(10):1057-1066.

⁵ Kato K, Doki Y, Ogata T, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab or chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced esophageal squamous cell carcinoma: a Japanese subgroup analysis of open-label, phase 3 trial (CheckMate 648/ONO-4538-50). Esophagus. 2023 Apr;20(2):291-301.

⁶ Song Y, Zhang B, Xin D, et al. First-line serplulimab or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial. Nat Med. 2023 Feb;29(2):473-482.

⁷ Gu YM, Shang QX, Zhuo Y，et al. Efficacy and Safety of Immune Checkpoint Inhibitor in Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis. Front Oncol. 2021 Dec 21;11:777686.

⁸ Wang H, Li S, Liu T, et al. Neoadjuvant immune checkpoint inhibitor in combination with chemotherapy or chemoradiotherapy in resectable esophageal cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2022 Sep 13;13:998620.

⁹ ROBERT C，LONG GV，BRADY B，et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med，2015，372（4）：320-330.

¹⁰ 王真,陈立伟. 晚期食管癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展 [J]. 河北医药, 2023, 45 (11): 1716-1720+1726.

¹¹ WANG BC，ZHANG ZJ，FU C，et al. Efficacy and safety of anti-PD-1/PD-L1 agents vs. chemotherapy in patients with gastric or gastroesophageal junction cancer： a systematic review and meta-analysis. Medicine（Baltimore），2019，98（47）：e18054.

¹² Jing Huang, et al. 2023 ASCO.#Abstract e16016.

¹³ Song Y, et al. Nat Med. 2023;29(2):473-482.