Lancet Oncol：伐美妥司他单药治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤：VALENTINE-PTCL01 2期试验的突破性结果

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组具有侵略性的非霍奇金淋巴瘤，占欧洲和北美非霍奇金淋巴瘤病例的约10%，东亚淋巴瘤病例的约20%，PTCL包括多种亚型，其中最常见的是外周T细胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和ALK阳性或ALK阴性系统性间变性大细胞淋巴瘤，其他亚型相对罕见，包括成人T细胞白血病/淋巴瘤和肠道相关T细胞淋巴瘤，PTCL患者的预后通常较差，5年总生存率约为35%，无进展生存率约为25%，复发或难治性PTCL的治疗仍然是一个巨大的挑战，预后依然不佳。目前，除了临床试验外，某些患者的治疗选择包括多药化疗和单药治疗，例如贝利司他、普拉曲沙、罗米地辛和维布妥昔单抗（用于CD30+外周T细胞淋巴瘤），然而，这些治疗方法的数据来自单臂的1期和2期研究以及临床系列研究，因此，对于复发或难治性PTCL患者尚无最佳或标准治疗方案，成人T细胞白血病/淋巴瘤是一种由人类T细胞淋巴瘤病毒1型感染引起的PTCL亚型，其治疗方案也有限，近年来，越来越多的证据表明，PTCL（包括成人T细胞白血病/淋巴瘤的早期发展）可能是由表观遗传失调驱动的，包括多梳抑制复合物2（PRC2）介导的组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基化，通过沉默与白血病进展相关的肿瘤抑制基因，PRC2的关键催化亚基，组蛋白赖氨酸氨基甲基转移酶EZH2和EZH1，参与H3K27me3的形成，并被确定为潜在的治疗靶点。伐美妥司他是一种新型、口服、强效的双重EZH2和EZH1抑制剂，其可以防止H3K27me3的形成，从而增加被H3K27me3沉默的基因的表达，包括与细胞增殖和分化调节相关的基因。该研究的主要目的是评估伐美妥司他单药治疗复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者的临床活性和安全性，以及评估伐美妥司他在复发或难治性成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）患者中的安全性。

方法

该研究是一项多中心、开放标签、单臂、2期临床试验，在亚洲、欧洲、北美洲和大洋洲的12个国家/地区的47家医院进行，纳入患者年龄≥18岁，经组织学证实患有外周T细胞淋巴瘤或成人T细胞白血病/淋巴瘤，ECOG体能状态为0-2，在一线或以上全身治疗后复发或难治性疾病，至少有一个可测量的病变，所有患者均接受每日200 mg口服伐美妥司他，持续28天为一个治疗周期，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意书。根据预先指定的剂量调整指南，允许将剂量降至每日150 mg和每日100 mg以管理不良事件。主要终点：对于外周T细胞淋巴瘤患者：由盲法独立中心审查（BICR）评估的客观反应率；对于成人T细胞白血病/淋巴瘤患者：伐美妥司他的安全性、耐受性。

研究结果

在119名可评估疗效的外周T细胞淋巴瘤患者中，52名（44%）患者实现了客观反应，其中17名（14%）患者达到完全缓解，35名（29%）患者达到部分缓解，中位缓解时间为8.1周，中位缓解持续时间为11.9个月，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为17.0个月。外周T细胞淋巴瘤亚型的客观反应率分析显示，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和非特指型外周T细胞淋巴瘤的反应率较高。在TET2或RHOA突变患者中，反应率略高于野生型基因患者，但95%置信区间存在显著重叠。

安全性

128名外周T细胞淋巴瘤患者和所有22名成人T细胞白血病/淋巴瘤患者均报告了治疗期间出现的不良事件，最常见的3-4级不良事件包括血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症，53名（40%）外周T细胞淋巴瘤患者和15名（68%）成人T细胞白血病/淋巴瘤患者报告了严重治疗期间出现的不良事件，没有报告与治疗相关的死亡。

结论

研究表明，伐美妥司他单药治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤具有良好的风险效益比，可实现高且持久的缓解，并且安全性可接受，伐美妥司他是一种很有前景的治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的新药，值得进一步在随机对照试验中进行验证。

原始出处

Zinzani PL, et al. 2024. Valemetostat for patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma (VALENTINE-PTCL01): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology.