NEJM：Janus激酶抑制剂在小儿Aicardi-Goutieres综合征中的作用

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Aicardi-Goutieres综合征(AGS)是一组罕见的以神经系统及皮肤受累为主的遗传性疾病，主要临床特征包括颅内多发钙化灶、脑白质病变、脑脊液(CSF)慢性淋巴细胞增多症和冻疮样皮损。至今已发现7个AGS致病基因，包括TREX1、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A、SAMHDl、ADAR1和IFIH1基因。由 Aicardi和Goutieres于1984年首次报道。

大多数AGS患儿存在严重的神经功能障碍，长期生存质量差，预后不良。Crow等关于AGS家系的随访数据显示：随访过程中69例被确认死亡，其中37例死于5岁前，26例早期死亡患儿由TREX1基因突变所致；68例长期存活至>15岁，其中8例生存期>30年。

患者的临床表现主要包括以下几个方面：

神经系统表现：大多数AGS患儿出生时或1岁以内即出现严重的神经功能障碍，表现为喂养困难、小头畸形、眼球震颤、肢体痉挛和肌张力障碍、不同程度精神运动发育迟缓或呈倒退性改变、智力障碍、癫痫、脑萎缩、脑白质营养不良及颅内钙化等；少部分可出现脱髓鞘性周围神经病变。极少患儿亦可表现为智力及运动发育正常。

皮肤表现：约40%患儿手、足或耳朵部位可出现冻疮样皮疹，少部分还可有特应性皮炎、皮肤血管改变。

血液系统表现：可有溶血性贫血、血小板减少症、白细胞数量正常或减少，其中约33%TREX1基因缺陷相关性AGS在新生儿期即出现血小板减少症伴肝脾肿大及转氨酶升高。

其他表现： (1)全身症状：宫内发育迟缓，间断非感染性发热伴炎症指标升高，身高和体重增长缓慢。(2)消化系统 ：极少数可出现Crohn病、萎缩性胃炎、乳糜泻、非特异性结肠炎或自身免疫性肝炎等。(3)泌尿系统：肾病综合征及慢性肾损害等。 (4)呼吸系统：新生儿呼吸窘迫综合征及由神经系统后遗症所致的反复呼吸道感染。 (5)心血管系统：婴儿期起病肥厚性心肌病(3.3%)或自身免疫性心肌炎，见于TREX1基因突变。(6)关节系统：极少数患儿可出现关节疼痛、肿胀、变形、滑膜积液及滑膜增厚，为非破坏慢性关节病，由SAMHD1基因突变所致。(7)内分泌系统：极少数患儿可出现甲状腺功能减低 (约 3.9%)、糖尿病 (约1.4%)、甲状旁腺功能亢进症或生长激素缺乏症。(8)眼睛：部分患儿可出现青光 眼，多由SAMHDI基因突变所致 。(9)其他：系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征或脂膜炎等。

近日，NEJM上的一项研究探讨了JAK抑制剂在Aicardi-Goutieres综合征中的应用。Janus激酶(JAK)抑制剂可能有效地阻断Aicardi-Goutieres综合征患者干扰素的激活。“我们对一个单中心、扩展访问程序（ClinicalTrials.gov号码，NCT01724580和NCT03047369）进行了一项开放标签研究，涉及35例基因证实的Aicardi-Goutières综合征患者。这些患者接受了baricitinib（一种口服JAK1和JAK2抑制剂）治疗。”

患者出现症状时的中位年龄为6.0个月，开始baricitinib治疗的中位年龄为2.9岁（范围为0.2至21.8，至少参与研究12.0个月（范围11.8至43.8）。根据患者的肾功能、年龄和症状确定baricitinib的剂量，每天每公斤体重0.1到0.6毫克，以2到4次的剂量递增。

患者父母使用日记记录患儿的aicardian - goutieres综合征相关症状，包括神经功能障碍、哭闹、睡眠障碍、易怒、癫痫、发烧和躯干、手臂和腿部皮肤炎症研究结果显示，从基线访视到最后访视，皮肤评分较低(改善后)仅为0或1的患者从66%(35名患者中的23名)增加到83%(35名患者中的29名)(差异17个百分点;95% CI, 2到32)。每日剂量较高的巴里西替尼组儿童达到的里程碑（平均增加1.3个里程碑；95%可信区间，0.6至1.9）要比每日剂量低的儿童更多。

Aicardi Goutieres综合征患儿的症状、干扰素基因表达和发育技能的变化。

在Aicardi Goutieres综合征患者中，与baricitinib相关的主要风险是血小板增多、白细胞减少和感染。应对接受baricitinib治疗的患者进行密切监测，特别是那些有潜在血栓形成危险因素或正在接受全身糖皮质激素/免疫抑制治疗的患者。

“由于这项研究是在国际人群中进行的，我们预计我们的研究结果将具有普遍性。我们的数据表明，即使是患有严重和长期疾病的患者，使用JAK抑制剂治疗神经功能也得到了改善。”

参考文献：Janus Kinase Inhibition in the Aicardi–Goutières Syndrome. N Engl J Med 2020; 383:986-989.DOI: 10.1056/NEJMc2001362