Nat Aging：阻断 IL-12 信号通路或成阿尔茨海默病治疗新靶点

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征是大脑中淀粉样β（Aβ）斑块和tau蛋白神经纤维缠结的形成，以及随之而来的神经炎症反应。近年来，研究发现IL-12信号通路在AD的神经炎症过程中扮演着重要角色。IL-12是一种由免疫细胞产生的细胞因子，能够调节机体的免疫反应。在AD患者的大脑组织和脑脊液中，IL-12水平显著升高，提示其可能参与了疾病的进展。

近期，《Nature Aging》杂志上发表的一项研究深入探讨了白细胞介素（IL）-12信号通路在阿尔茨海默病（AD）病理机制中的作用，为我们理解与治疗这一神经退行性疾病提供了新的视角。研究表明，阻断IL-12信号通路能够显著减轻AD相关的病理变化，包括降低大脑中淀粉样β（Aβ）沉积、改善认知功能障碍以及调节神经炎症反应等。该研究不仅揭示了IL-12信号通路在AD发病过程中的关键作用，还为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。

研究团队利用AD样APP PS1转基因小鼠模型，通过条件性基因敲除技术，分别阻断了IL-12特异性受体（IL-12Rβ2）和IL-23特异性受体（IL-23R）的表达，以研究它们在AD病理中的作用。研究方法涵盖了单核RNA测序（snRNA-seq）、免疫组织化学染色、电子显微镜成像、脂质组学分析以及细胞培养等多种先进的实验技术。

研究结果表明，阻断IL-12信号通路能够显著降低APP PS1小鼠大脑中的Aβ负担，改善认知功能障碍，并调节神经炎症反应。具体来说，研究团队发现，与对照组相比，阻断IL-12信号通路的小鼠在海马区的Aβ沉积明显减少，同时在认知功能测试中表现更好。此外，阻断IL-12信号通路还能改善小鼠大脑中的髓鞘结构，增加成熟少突胶质细胞的数量，并增强小胶质细胞的吞噬功能，从而更有效地清除Aβ。

图 IL-12 特异性受体亚基 IL12Rβ2 的缺失导致淀粉样蛋白负荷减少

该研究的发现对于理解IL-12信号通路在AD病理机制中的作用具有重要意义。首先，研究明确了IL-12信号通路在AD发病过程中的关键作用，为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。其次，研究揭示了IL-12信号通路对神经元和少突胶质细胞的直接影响，提示其在调节神经炎症和维持神经细胞稳态中的重要作用。最后，研究还发现了IL-12信号通路在调节小胶质细胞功能中的作用，为开发新型免疫治疗方法提供了理论基础。

综上所述，该研究通过多学科的研究方法，深入探讨了IL-12信号通路在AD病理机制中的作用，并发现阻断该信号通路能够显著减轻AD相关的病理变化。这些发现不仅为理解AD的发病机制提供了新的视角，也为开发新型治疗方法提供了潜在的靶点。未来的研究可以进一步探索IL-12信号通路在不同阶段AD中的具体作用机制，以及如何通过调节该信号通路来实现更有效的疾病治疗。

原始出处：

Interleukin-12 signaling drives Alzheimer's disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis. Nat Aging. 2025 Apr;5(4):622-641. doi: 10.1038/s43587-025-00816-2. Epub 2025 Mar 13. PMID: 40082619; PMCID: PMC12003168.