JNNP:生酮饮食治疗复发性多发性硬化症的II期研究,安全性、耐受性和潜在临床益处

多发性硬化（MS）受遗传和环境因素的影响。饮食摄入影响免疫状况和功能，包括宿主免疫系统的发育、对病原体的保护和免疫反应的维持。因此，研究人员将饮食调整作为影响免疫介导疾病（如MS）的一种方式。生酮饮食（KDs）是模拟营养禁食状态的高脂肪、低碳水化合物、足够蛋白质的饮食。“生酮饮食”一词通常泛指任何降低碳水化合物摄入的饮食；然而，在本文中，将KDs称为促进生物酮症的KDs，可通过血液或尿液可靠测量。KDs有益于神经炎性疾病的假定机制是通过提供更有效的能量来源（即脂肪酸）、减少与代谢应激相关的氧化损伤、增加线粒体生物生成途径和减少促炎细胞因子的产生。

动物研究强调了KDs和禁食饮食广泛的神经保护和治疗特性。kD可能影响脂肪细胞源性细胞因子（脂肪因子），如瘦素和脂联素。脂肪因子是代谢功能、炎症和免疫反应之间的重要联系。对MS患者KDs的研究有限。虽然KDs可能对MS患者有益，但KD严格的营养参数（包括代谢性酸中毒、肾结石、高脂血症和部分营养不良）存在潜在风险。研究组之前在20名复发MS患者队列中进行了一项改良Atkins KD（KDMAD）的初步可行性研究。作为第一步研究，无法确定耐受性或疗效。在该试验的指导下，设计并完成了下一步II期试验，以证明监测的KD在6个月内的耐受性，同时次要评估KD对临床结果和促炎瘦素水平的影响。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

65名年龄在12-55岁之间的复发缓解型MS患者被纳入研究。考虑到MS可影响18岁之前3%-5%的患者，包括22名患有MS的年轻人。大多数MS患儿的年龄在12至16岁之间。因此，他们仍在经历身体习性的成熟变化、与青春期相关的激素变化以及免疫功能的潜在变化。尽管有这些成熟的考虑因素，但将儿科患者纳入研究显然势在必行，数据显示儿童肥胖与多发性硬化症风险之间存在着强烈的相关性，进一步强调了这一点。本研究包括两名儿科受试者（入学时分别为15岁和17岁），占整个研究队列的3%。

                                                                                       研究流程

受试者必须在注册前至少6个月内证明其当前疾病改善治疗（如有）的临床疾病稳定性，且扩展残疾状态量表（EDSS）得分为≤6.0，考虑到使用动态测试指标。根据疾病控制中心（CDC）指南，如果受试者患有进展性MS、在过去6个月内患有KD、怀孕/计划怀孕或体重不足，则将其排除在外。对于有可能加重KD病情的共病患者（如高胆固醇血症、肾结石），注册前需要获得主治医生的书面许可。65名复发性MS受试者被纳入为期6个月的前瞻性KD干预治疗。通过每日尿酮试验监测依从性。在基线检查时，除了空腹脂肪因子和MS相关的临床结果指标外，还获得了疲劳、抑郁和生活质量（QoL）得分。在饮食3个月和/或6个月时重复基线指标。

患者报告的结果在基线检查时、饮食3个月和6个月时完成。这些评估包括抑郁（贝克抑郁量表1A（BDI））和疲劳（修正疲劳影响量表（MFIS））评估。在前20名受试者登记后，添加了MS疲劳严重程度量表（MSFSS）和MS生活质量-54（MSQoL-54），因此仅对最后45名受试者进行了测试。在基线检查时、饮食3个月和6个月时完成了空腹血液检查，包括完整的代谢组、胰岛素/血红蛋白A1c、脂质、肉碱、25-羟基维生素D和脂肪因子（瘦素、脂联素）。

                                                                                      患者报告和临床结果从基线检查到6个月的变化

83%的参与者在研究期间坚持KD。受试者的脂肪量显著减少，自我报告的疲劳和抑郁评分下降近50%。饮食使MS-QoL身体健康（67±16 vs 79±12，p<0.001）和心理健康（71±17 vs 82±11，p<0.001）综合得分增加。在扩展残疾状态量表得分（2.3±0.9 vs 1.9±1.1，p<0.001）、6分钟步行（1631±302 vs 1733±330 ft，p<0.001）和九孔Peg试验（21.5±3.6 vs 20.3±3.7）方面有显著改善p＜0.001）。血清瘦素较低（25.5±15.7 vs 14.0±11.7 ng/毫升，p<0.001）和脂联素在KD上更高（11.4±7.8 vs 13.5±8.4微克/ml，p=0.002）。

KDMAD对复发性MS患者是一种耐受性良好的饮食干预，可减轻体重，减少疲劳和抑郁，改善生活质量。这项研究的目的不是为了证明疗效，这将需要一个更大的随机对照试验。未来的试验设计需要考虑几个要点，因为在研究MS患者的饮食时存在挑战。KDs提供了客观证据，证明其坚持以家庭为基础的尿液或血液酮症测量方法。虽然饮食干预不容易盲目，但下一步试验应采用随机方法，并关注本研究中强调的有希望的结果指标，包括患者报告的结果（疲劳、情绪障碍、生活质量）和临床结果，如步行速度和精细运动协调。研究结果表明，在第一个月内坚持良好的患者坚持的几率较高，因此未来的试验应包括在干预的第一个月内进行研究访问，以加强坚持。

KDs在6个月的研究期内是安全和可耐受的，可改善复发性MS患者的身体成分、疲劳、抑郁、生活质量、神经功能障碍和脂肪相关炎症。