鼻内滴一滴，就能治肺癌？清华大学林欣团队研发鼻内RNA疫苗带来肺癌治疗新突破

编者按：在癌症治疗的战场上，免疫疗法正逐渐崭露头角，成为抗击肿瘤的有力武器。与传统的化疗和放疗直接攻击肿瘤细胞不同，免疫疗法更像是为人体的免疫系统“加油”，帮助免疫细胞恢复或增强其对抗肿瘤的能力。其中，癌症疫苗作为一种新兴的免疫疗法，因其能够诱导肿瘤特异性T细胞免疫反应而备受关注。而RNA疫苗，凭借其在新冠疫情期间取得的巨大成功，更是为癌症疫苗的研发带来了新的曙光。

近期，清华大学林欣团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上发表的论文“Intranasal prime-boost RNA vaccination elicits potent T cell response for lung cancer therapy”，为我们带来了一种全新的非侵入性鼻内 RNA 癌症疫苗，为肺癌治疗开辟了新路径。

1 鼻内RNA疫苗：创新的给药方式

传统的癌症疫苗大多通过静脉注射或肌肉注射给药，这些方式虽能够激活全身免疫系统，但也可能带来一些不必要的副作用，如全身性炎症反应。而鼻内给药作为一种非侵入性的黏膜给药方式，可以直接在呼吸道黏膜部位刺激免疫反应，避免了全身免疫系统的过度激活，减少了潜在的风险。

林欣教授团队开发的这种全球首个鼻内给药的RNA癌症疫苗，利用脂质纳米颗粒（LNPs）包裹环状RNA（circRNA），能够高效地在肺组织中表达蛋白质。研究发现，与线性RNA疫苗相比，circRNA疫苗在4°C 和37°C的条件下均表现出更高的蛋白质表达水平，这表明circRNA疫苗具有更好的热稳定性和更广泛的适用性。

通过脂质纳米颗粒的鼻内circRNA递送在肺组织中启动蛋白质表达

2 抗肿瘤效果显著，副作用更少

在多种肺癌模型中，鼻内circRNA疫苗展现出了强大的抗肿瘤能力。在表达OVA抗原的B16肺癌转移模型中，无论是鼻内、静脉还是肌肉注射给药，都能有效抑制肿瘤生长，但鼻内和静脉注射组的肺组织中转移灶所占比例更低。更重要的是，鼻内疫苗的全身不良反应明显更少。鼻内组的血清IFN-α和其他细胞因子水平显著低于静脉和肌肉注射组，血常规检测也显示鼻内组血液和免疫细胞的减少程度更低。

鼻内circRNA疫苗介导有效的抗肿瘤反应且副作用有限

3 cDC1和AMs：免疫反应的关键角色

研究进一步揭示了鼻内circRNA疫苗抗肿瘤效率的机制。原来，这种疫苗的抗肿瘤效果依赖于肿瘤抗原和Ⅰ型常规树突状细胞（cDC1）。cDC1在激活T细胞方面发挥着关键作用，而肺泡巨噬细胞（AMs）则在增强肺组织中抗原特异性T细胞反应方面扮演了重要角色。实验表明，cDC1的缺失会降低T细胞增殖，而CD11c+细胞的缺失则会完全阻断疫苗诱导的T细胞增殖。LNPs主要被AMs吞噬，将分离的AMs和cDC1s与OT-1细胞共培养可增强IFN-γ的产生。

鼻内circRNA疫苗的抗肿瘤能力取决于肿瘤抗原和cDC1

此外，鼻内疫苗可以直接在肺组织中增强T细胞反应，而抗原特异性T细胞的初始启动则发生在肺组织外，依赖于引流淋巴结。这种局部增强的免疫反应机制，使得鼻内circRNA疫苗能够在不引发全身性炎症的情况下，有效地激活肺部的免疫系统，对抗肺癌细胞。

AM和cDC1主要负责增强鼻内疫苗接种后肺组织中的抗原特异性T细胞

4 与细胞疗法强强联合，效果更上一层楼

鼻内circRNA疫苗不仅自身具有强大的抗肿瘤能力，还能与过继细胞疗法（ACT）等其他治疗方法强强联合，发挥更大的治疗效果。实验中，鼻内circRNA疫苗与ACT联合使用时，能够显著抑制肿瘤生长并延长生存期。它不仅扩大了内源性和过继转移的抗原特异性T细胞群体，还能诱导抗原扩散，使接种疫苗小鼠的脾细胞能够靶向失去抗原的肿瘤细胞。

鼻内circRNA疫苗可增强过继转移的抗原特异性T细胞，以增强抗肿瘤免疫反应

此外，单细胞RNA测序分析显示，鼻内circRNA疫苗能够诱导内源性T 细胞的功能和表型变化，增强T细胞的细胞毒性，尤其是在记忆和效应T 细胞聚类中。疫苗组中效应和记忆细胞的数量和比例增加，与T细胞功能和抗肿瘤细胞毒性相关的途径在疫苗组中富集。

内源性T细胞在鼻内疫苗后表现出转录变化，细胞毒功能增强，表型更易记忆

该研发团队还开发了一种疫苗响应性CAR-T细胞策略，该策略与鼻内疫苗联合使用可显著抑制肿瘤生长并延长生存期。这种联合疗法不仅提高了CAR-T细胞在肺部的持久性，还通过疫苗的免疫增强作用，进一步提升了CAR-T细胞的抗肿瘤能力。

鼻内circRNA疫苗增强了CAR-T细胞疗法对表达特异性肿瘤相关抗原的肿瘤细胞的抗肿瘤疗效

5 为癌症免疫治疗带来新希望

鼻内circRNA疫苗的出现，为癌症免疫治疗带来了新的希望。这种疫苗不仅能够有效地引发局部抗肿瘤免疫反应，还能最大限度地减少全身不良反应。它的独特优势在于能够直接在肺组织中激活免疫系统，通过 cDC1和AMs的协同作用，增强抗原特异性T细胞的反应。

未来，这种鼻内RNA疫苗有望成为治疗黏膜恶性肿瘤的新选择，为肺癌患者带来更安全、更有效的治疗方案。随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信RNA疫苗将在癌症治疗领域发挥更大的作用，为人类战胜癌症贡献更多力量。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02191-1