盘点：JAMA 19年4月原始研究第二期汇总

【1】补充VD不能改善消化道肿瘤患者预后

doi:10.1001/jama.2019.2210
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2730111
鉴于观察研究的积极结果，近日研究人员开展随机临床研究，考察了VD补充对肿瘤患者辅助治疗的效果，以确定术后补充维生素D 3是否能全面提高消化道肿瘤患者的生存率。Amatasu研究在日本开展，30-90岁的，I-III期食道至直肠消化道肿瘤患者参与，随机口服补充维生素D (2000 IU/d；n=251人)或安慰剂组(n=166人)。417名患者参与研究(平均年龄66岁；男性66%；食管癌10%；胃癌42%；肠癌48%)，随访完成率为99.8%，平均随访时间为3.5年，最长随访时间为7.6年。维生素D 组50例患者(20%)出现复发，安慰剂组为43例 (26%)。VD组37名患者死亡 (15%)，安慰剂组25例(15%)。维生素D组5年无复发生存率为77%，安慰剂组为69%(复发或死亡危险度为0.76)。维生素D组与安慰剂组的5年生存率分别为82%和81%(死亡风险比值比为0.95)。在基线血清25(OH)D水平在20-40 ng/ml之间的患者中，维生素D组5年无复发生存率为85%，安慰剂组为71%(复发或死亡的HR：0.46)。维生素D组骨折3例(1.3%)，安慰剂组5例(3.4%)。维生素D组尿道结石2例(0.9%)，安慰剂组0例。研究认为，对于消化道肿瘤患者中，与安慰剂相比，补充维生素D并没有显著改善5年无复发生存率。

【2】化疗基础上添加高剂量VD3与晚期结肠癌患者临床收益

doi:10.1001/jama.2019.2402
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2730112
在先前的观察研究中，研究人员发现血浆25-羟基维生素D(25[OH]D)水平的升高与转移性结直肠癌(CRC)患者生存率提高有关。近日研究人员考察在标准化疗基础上，添加高剂量维生素D 3是否能改善转移性CRC患者的预后。本次研究为II期双盲临床对照研究，139名晚期或转移性CRC患者参与，患者在每2周一次的mFOLFOX 6+贝伐单抗化疗基础上，随机接受高剂量的VD3(n=69)或标准计量的VD3(n=70)直至疾病进展、无法耐受的毒性或停药。患者平均年龄56岁，平均随访22.9个月，大剂量维生素D3组的平均PFS为13个月，而标准剂量组为11个月。疾病进展或死亡的多变量危险比为0.64。组间肿瘤ORR差异不显著58% vs 63%，OS分别为24.3 vs 24.3个月。高剂量维生素D 3组基线25 (OH)D水平为16.1ng/ml，标准剂量组为18.7ng/ml。首次复检时，分别为32.0ng/mL 和18.7ng/mL；二次复查时分别为35.2ng/ml和18.5ng/ml；治疗中止时，分别为34.8ng/mL和18.7ng/mL。最常见的3级及以上不良事件为嗜中性白血球减少症和高血压。研究认为，对于转移性结肠癌患者，在化疗基础上添加高剂量VD3可略微延长患者无进展生存期，但对肿瘤客观治疗响应无显著影响，仍需采用进一步的研究确定VD3对晚期结肠癌的治疗收益。

【3】HIV接触前预防与高危人群性传播感染风险

doi:10.1001/jama.2019.2947
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2730113
新的迹象表明男同性恋和双性恋者接受HIV接触前预防(PrEP)会导致细菌性性传播感染(STIs)风险增加，近日研究人员就该问题进行了深入研究。PrEPX研究在澳洲开展，2981名志愿者参与，随访至少1年，参与者每日口服替诺福韦和恩替他滨用于HIV接触前预防、每季度接受HIV、STI以及临床监测。参与者平均年龄34岁，98.5%为男同性恋和双性恋者，29%在研究前接受过PrEP，2892人(97.0%)完成随访。在随后的1.1年中，1427名(48%)参与者发生了2928起STIs（衣原体1434例，淋病1242例，梅毒252例），每100随访年中发生91.9例STI。多因素分析显示，更小的年龄、更多的伴侣数量以及群体性行为导致STI风险增加，但使用避孕套可规避风险。比较研究前后数据发现，在PrEP前，STI每100随访年发生69.5例，PrEP后增加至98.4例，多因素调整后，PrEP后所有STI（1.12）以及衣原体（1.17）感染风险增加。研究证实，男同性恋和双性恋者接受HIV接触前预防后，细菌性性传播感染风险增加。

【4】非小细胞肺癌患者肿瘤突变特征与预后

doi:10.1001/jama.2019.3241
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2730114
将全面基因组图谱(CGP)与临床结果相关联可加速精确医学的发展，近日研究人员就非小细胞肺癌患者基因特征与预后的相关性进行了考察。研究提取了4064名非小细胞肺癌患者基因信息，包括驱动基因、肿瘤突变负担(TMB，定义为每兆位突变的数目)以及其他临床特征。研究的主要终点为总生存期、最大治疗响应以及临床治疗收益。患者平均年龄66.0岁，女性占51.9%，78.3%具有吸烟史，非鳞状细胞癌占77.6%， EGFR，ALK或 ROS1突变占21.4%（其中EGFR突变占17.2%， ALK突变占3.1%、 ROS1移位突变占1.0%），7年内1946人死亡。对于存在突变的患者，接受靶向治疗（n=575）相比于未接受靶向治疗（n=560）人群的总生存期显著延长（18.6 vs 11.4个月）。吸烟人群TMB显著高于非吸烟人群（8.7 vs 2.6）。存在EGFR（3.5 vs 7.8）， ALK（2.1 vs7.0）、RET (4.6  vs 7.0)或 ROS1（4.0 vs 7.0）突变患者的TMB负担显著低于未突变人群。对于接受PD1/PD-L1治疗的患者（n=1290， 31.7%），TMB 20 以上人群相比于20以下人群，在生存期改善（16.8 vs 8.5个月）、治疗时间（7.8 vs 3.3个月）以及临床收益方面（80.7% vs 56.7%）更具优势。研究认为，非小细胞肺癌患者临床治疗效果与基因组图谱存在显著相关性，这一发现证明了从常规临床经验中建立临床基因组数据库的可行性，并为靶向肿瘤治疗学方法的进一步研究和发现提供了支持。