Nat Commun：解析人脑中tau蛋白的传播模式以及和Aβ斑块互作关系

淀粉样蛋白（Aβ）斑块和高度磷酸化的神经原纤维缠结（NFT）是阿尔茨海默病（AD）的两大主要病理表现。Aβ斑块可以在痴呆发病前数年甚至数十年被检测到，说明其对认知正常人群的作用似乎不明显；相反地，NFT则与神经变性和认知损害有极大的关联。

tau纤维缠结在正常情况下主要集中在内侧颞叶，而一旦其蔓延到周围新皮质区域就会引起认知损害，这一蔓延过程在动物模型中被认为是由Aβ斑块的存在引发或加快的。一般情况下，NFT有固定的分布模式，首先出现在横内嗅皮质，之后向海马前部传播，紧接着是相邻的边缘和颞叶皮质、相关的新皮质，最后是主要感觉皮质。正因为这种特别的模式，病理性tau蛋白的传播被认为是通过细胞和细胞之间的解剖连接完成的。

然而，事实确实如此吗？麦吉尔大学的Vogel教授和隆德大学的Hansson教授团队近期发表于Nature Communications的文章Spread of pathological tau proteins through communicating neurons inhuman Alzheimer's disease对tau蛋白在人脑中的传播模式和tau蛋白传播与Aβ斑块的关系进行了研究。

基本知识说明：

1. 流行病传播模型（ESM）：该研究中使用了一种模拟tau蛋白在人脑中从中心点向周围进行传播的模型即ESM。中心点是人为设定的tau蛋白传播的出发点。传播方式的动力学由不同部位之间的加权连接度进行控制，同时也由受试者本身的一些参数进行调控，这些参数包括tau的产生和清除速率以及受试者发病年龄。

2. 标准化摄取值比值（SUVR）：正电子发射断层显像（PET）中常用的半定量指标，是指局部组织摄取的显像剂的放射性活度与全身平均注射活度的比值。本研究中，使用的是局部组织摄取活性与小脑灰质摄取活性的比值。

3. 解剖连接：是指不同部位之间的纤维束连接。本研究中，解剖连接的参数是通过弥散张量成像（DTI）中的纤维束成像获得的。

1受试者信息

该研究对312个受试者进行了AV1451-PET，测量其体内NFT含量和分布。312个受试者包括162个认知正常者（CN），89个轻度认知障碍（MCI）患者，61个AD患者。

图1. 方法学

2神经元解剖连接解释了tau蛋白的空间分布

该研究使用了一种高斯混合模型对受试者的tau-PET数据进行处理。如果SUVR更接近双峰模型，就会被转换成tau负荷程度（观察值）；如果更接近单峰模型，那这一区域的PET数据将被舍去。ESM通过模拟tau的播散模式对不同区域的tau负荷进行预测，得到的预测值与观察值进行比对，从而计算模型的准确率（图1）。

对66个区域进行了ESM模型的拟合优度检测，发现中心点置于内嗅皮质时，模型拟合度最高（图2）。使用多个数据库反复验证后，发现相较于功能连接和细胞外间隙传播，ESM模型在解剖连接中表现最好，提示神经元解剖连接是tau播散的主要方式。

图2. ESM模型在预测tau空间进展中的表现

3少量的tau播散在Aβ阴性个体中是存在的

该研究将不同组别按照Aβ状态又分别分成了不同亚组。模拟准确率在Aβ阴性（Aβ-）个体中依然很高。分别单独分析MCI Aβ-个体和CN Aβ-个体（脑脊液 Aβ没有升高且不携带APOE4等位基因）时，这种准确率依然存在，提示在认知正常个体中少量的tau播散是存在的。

4区域Aβ负荷影响区域的模型表现

在每一个模型中，感兴趣区域根据残差的不同划分为被模型过高估计区域（高估区）和过低估计区域（低估区）。顾名思义，高估即预测值高于观察值；低估即预测值低于观察值。将区域的模型表现与区域的Aβ负荷相比较，发现相对于高估区，低估区有更高的Aβ负荷，说明Aβ的存在可能使tau缠结的播散或表达增加（图3）。

图3. Aβ解释了区域模型的tau负荷被低估的原因

5tau的沉积在个体中存在不对称性

当分别使用左、右边缘叶作为ESM的中心点时，tau沉积的非对称性出现了。比如，当左侧边缘叶作为中心点时，tau蛋白更多的沉积在左侧颞顶区域，较少的沉积在右侧额叶区域（图4）。

图4. Tau沉积的非对称分布

6总结与展望

该研究的结果说明病理性的tau蛋白在细胞之间的播散主要是通过神经元的解剖连接进行的，而不是依靠细胞外间隙。在认知正常的人脑中tau蛋白的传播是存在的，但是这一传播过程会因为Aβ斑块的存在而加快。虽然横断面的研究不足以证实tau蛋白是通过神经元连接传播的，但是该研究发现解剖连接较密切的区域更容易被tau感染。未来的研究也许可以通过整合区域特异性的易感因素、定向流量、Aβ动力学等信息进一步改进模型，尽管以精简的方式提供这些信息是一个巨大的挑战。