JCO:新药Z-Endoxifen或为难治性乳腺癌患者带来福音
2017-09-04 MedSci MedSci原创
大家都知道Endoxifen是强效抗雌激素的他莫昔芬的有效衍生物，近日在JCO上发表的一篇文章则对Z-endoxifen进行了I期临床试验，以确定其毒性反应、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学和临床效果。
大家都知道Endoxifen是强效抗雌激素的他莫昔芬的有效衍生物，近日在JCO上发表的一篇文章则对Z-endoxifen进行了I期临床试验，以确定其毒性反应、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学和临床效果。
该研究对象纳入标准包括内分泌难治性、雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。该研究应用了加速滴定法，直到出现中度或剂量限制性毒性反应，随后是3+3的涉及和扩展至40、80、100mg/天。对血清肿瘤DNA（循环细胞[cf）；所有患者）和活检[160mg/天和扩展]进行测序。
研究结果显示在纳入的41例患者中，38例可评估测定MTD。之前的内分泌治疗方案包括芳香酶抑制剂（n=36）、氟维司群（n=21）和他莫昔芬（n=15）。患者每天接受一次endoxifen，分别有7个剂量水平（20-160mg）。剂量递增停止于160mg/天，这是鉴于MTD的缺失和endoxifen浓度＞1900 ng/ml。endoxifen的代谢不受CYP2D6基因型的影响。
其中1例患者（60mg）有1周期剂量限制性毒性反应（肺栓子），总临床受益率（稳定>6个月[n=7]）或部分反应率为26.3%（95% CI，13.4%-43.1%），包括之前他莫昔芬（n=3）的进展。在13例患者中观察到cfDNA突变（PIK3CA [n=8]、ESR1[n=5]、TP53[n=4]和AKT[n=1]），与没有cfDNA突变的患者相比，无进展生存期较短（中位，61v132天，P=0.046）。在ESRA扩增（肿瘤；80mg/天）和ESR1突变（cfDNA；160mg/天）的患者中可以看到临床获益。比较了肿瘤活检和cfDNA后，发现一些突变（(PIK3CA、TP53、AKT）不能由cfDNA检测到，而cfDNA突变（ESR1、TP53、AKT）不能由活检检测到。
由上述研究可见在内分泌难治性转移性乳腺癌患者中，Z-endoxifen提供了大量不受CYP2D6代谢影响的药物接触，也表现出可接受的毒性反应和很有前景的抗肿瘤活性。
原始出处：
Matthew P. Goetz.et al. First-in-Human Phase I Study of the Tamoxifen Metabolite Z-Endoxifen in Women With Endocrine-Refractory Metastatic Breast Cancer. J CLIN ONCOL.2017.
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