Rheumatology (Oxford)：利妥昔单抗治疗系统性硬化症的真实世界长期疗效与安全性

系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）是一种以血管损伤和免疫系统异常激活为特征的致死性自身免疫性疾病，可导致皮肤和内脏器官纤维化。目前针对SSc的免疫抑制疗法有限，疾病相关死亡率仍居高不下，尤其是肺和心脏受累患者。利妥昔单抗（rituximab, RTX）作为一种靶向CD20的单克隆抗体，在实验和临床研究中显示出对SSc患者皮肤纤维化和肺功能改善的潜力。尽管近期临床试验（如DESIRES和EUSTAR研究）证实了RTX的短期疗效和安全性，但其长期效果及真实世界数据仍匮乏。本研究旨在通过多中心队列分析RTX在SSc患者中的长期保留率，评估其安全性和疗效，并探索与治疗应答相关的临床特征，为优化SSc个体化治疗提供依据。

本研究为多中心回顾性纵向观察性研究，纳入意大利8家SSc专科中心接受至少一疗程RTX治疗且随访≥36个月的152例患者。患者纳入标准包括符合2013年ACR/EULAR SSc分类标准，接受RTX原研药（RTX-O）或生物类似药（RTX-B）治疗，并完成至少3年随访。数据通过电子病历系统回顾性收集，涵盖人口学特征、疾病亚型（弥漫性/局限性皮肤型）、自身抗体谱（抗拓扑异构酶I、抗着丝粒抗体等）、器官受累情况（间质性肺病、肺动脉高压、胃肠道病变等）及治疗史。RTX治疗方案包括初始剂量1000 mg每15天重复一次，后续疗程根据临床需求调整。随访时间定义为RTX首次给药至停药、死亡或数据截止的中位时间为3.3年（1.7–5.0年）。主要终点为RTX保留率，次要终点为停药原因（临床应答、治疗失败、不良事件等）。采用竞争风险分析结合Fine-Gray回归模型计算亚危险比（sHR），评估临床变量与停药风险的关联，统计软件为RStudio 2023.06.1。

152例患者中，女性占79.6%，弥漫性皮肤型占77.6%，抗拓扑异构酶I阳性率为63.2%。92.8%患者既往接受过免疫抑制剂治疗（如霉酚酸酯占44.7%），70.4%在RTX治疗时联用糖皮质激素或传统DMARDs。RTX中位疗程数为4次（3–8次），90.8%患者接受≥2次治疗。5年RTX保留率为59.9%（95% CI: 44.6–64.7%），主要停药原因为临床应答（26例，发生率5.7/100人年）、治疗失败（17例，3.7/100人年）和不良事件（14例，3.1/100人年）。临床应答相关停药患者的基线特征包括更短病程（sHR 0.8）、抗拓扑异构酶I阴性（sHR 0.4）、合并指端溃疡史（sHR 2.6）及无关节炎病史（sHR 0.3）。治疗失败组中抗着丝粒抗体阳性（sHR 2.8）和抗拓扑异构酶I阴性（sHR 0.2）显著增加停药风险。不良事件以输液反应（7例）和感染（4例）为主，与局限性皮肤亚型（sHR 3.4）及既往霉酚酸酯治疗（sHR 4.5）相关。RTX治疗后，患者皮肤mRSS评分显著改善（基线16.5 vs. 末次随访8.3），肺功能（FVC和DLCO）保持稳定。停药后80%治疗失败患者需启用生物制剂（如托珠单抗）或抗纤维化药物（尼达尼布），而临床应答者多数无需维持治疗。

利妥昔单抗（RTX）停药事件发生率及5年累积发病率

本研究通过长期真实世界数据证实，RTX在SSc患者中具有较高的保留率和安全性，不良事件发生率较低且不影响治疗持续性。临床应答是RTX停药的主要原因，提示其早期干预可能延缓疾病进展，尤其在抗拓扑异构酶I阴性患者中效果显著。然而，抗着丝粒抗体阳性患者因疗效有限更易因治疗失败停药。未来需进一步探索RTX应答相关的生物标志物，以指导精准治疗决策。本研究为RTX在SSc中的长期应用提供了重要循证依据，并支持其作为优化治疗策略的潜在选择。

原始出处：

De Luca G, De Lorenzis E, Campochiaro C, Cacciapaglia F, Del Papa N, Zanatta E, Airò P, Lazzaroni MG, Giuggioli D, De Santis M, Alonzi G, Stano S, Binda M, Moccaldi B, Tonutti A, Cavalli S, Batani V, Natalello G, Iannone F, D'Agostino MA, Dagna L, Matucci-Cerinic M, Bosello SL. Rituximab retention rate in systemic sclerosis: a long term real-life multicentre study. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1284-1291. doi: 10.1093/rheumatology/keae280. PMID: 38745439; PMCID: PMC11879284.