JACC Basic Transl Sci：我国学者揭示西罗莫司在小儿肺静脉狭窄中的治疗效果评价及动物模型研究进展

肺静脉狭窄（Pulmonary Vein Stenosis, PVS）是一类罕见但极具挑战性的先天性心脏病相关病变，常累及婴幼儿群体。该病由于肺静脉血流受阻，容易继发肺动脉高压及右心室衰竭，致死率极高。文献报道，未经有效治疗的患儿在确诊后2年内死亡率高达60%。影响小儿PVS治疗效果的关键因素主要包括两点：其一，病变区域存在广泛肺静脉内膜异常增生，且可从狭窄段向上下游肺静脉蔓延；其二，即便行手术或支架扩张治疗，仍极易复发，且常发生在原本未受累的肺静脉分支。这些特性使得PVS治疗在过去数十年中始终缺乏有效手段。

近年来，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制剂西罗莫司（Sirolimus）作为抗增殖药物，逐渐引起关注。有临床研究显示，西罗莫司可改善小儿PVS患者生存率。但该临床试验存在单中心、样本量小（仅15例患儿接受西罗莫司治疗）及干预组反复支架置入次数高于对照组等局限性，使得结果存在一定争议，且受试者均为晚期重症病例。因此，亟需建立稳定的小动物模型，客观评价西罗莫司在PVS中的治疗潜力，为进一步临床研究提供有力依据。

动物模型在心血管疾病尤其是罕见病机制研究及药物前期筛选中发挥着不可替代的重要作用。既往课题组曾报道全球首个新生大鼠PVS模型，采用单侧肺静脉结扎（Pulmonary Vein Banding, PVB）手术方式建立。但该模型存在一定局限性，约30%的幼鼠术后因肺静脉闭塞发生侧支循环，影响模型稳定性及后续药物评价。

在最新研究中，研究者对模型进行了改良，采用双侧肺静脉结扎（Bilateral PVB, BPVB）技术，结扎口径较前略大但仍保持狭窄状态，有效减少了侧支循环发生率至不足10%。经心脏彩超及组织学分析证实，BPVB模型可稳定复制肺静脉狭窄病理特征，包括肺静脉内膜增生、管腔狭窄、肺动脉压力升高及右心室肥厚等改变，具备理想的小儿PVS动物模型特征。

在此模型基础上，研究者进一步评估了西罗莫司对PVS的治疗作用。干预组幼鼠术后规律口服西罗莫司，结果发现该药物可显著抑制肺静脉内膜增生，减缓管腔狭窄进展，改善右心室功能，延缓肺动脉高压进程。组织学显示，西罗莫司能降低肺静脉内膜增生细胞的mTOR信号通路活性，减少平滑肌样细胞增殖，提示其通过抑制异常增殖机制发挥作用。

本研究为西罗莫司在小儿PVS治疗中的应用提供了坚实的动物实验依据，证明其具备显著的抗血管内膜增生、改善心功能作用。尤其BPVB新模型的建立，为PVS机制及靶向药物筛选研究开辟了重要平台。

尽管如此，西罗莫司在PVS治疗中的长期疗效及安全性尚需多中心、大样本动物及临床研究进一步验证，且需探讨其与支架植入联合应用、递送系统优化等策略，以期为小儿PVS这一临床难治性疾病带来新的治疗选择。

综上所述，本研究不仅完善了PVS动物模型体系，验证了mTOR信号通路抑制剂西罗莫司对PVS的治疗潜力，同时也为罕见儿科心血管疾病的精准化药物研发提供了新范例，具有重要的临床转化价值和推广意义。

参考文献：

Li D, Xiao Y, Ruan P, Wan Z, Hu Y, Sun S, Wang Z, Zheng S, Yan Y, Chen H, Zhang H, Shen C, Sun Q, Ye L. Evaluation of Treatment Effect of Sirolimus on Pediatric Pulmonary Vein Stenosis Using a Neonatal Rat Model. JACC Basic Transl Sci. 2025 Apr 2:101229. doi: 10.1016/j.jacbts.2025.01.010. Epub ahead of print. PMID: 40464728.