与疫苗反应地域差异相关的免疫因素

前言

疫苗是医学最伟大的成就之一，在过去的20年里，疫苗已经防止了数千万人免于死亡，从而对全球健康产生了重大影响。然而，由于不同人群和地理区域的疗效存在相当大的差异，疫苗的作用并没有得到充分发挥。例如，高收入国家的减毒疟疾疫苗几乎可以提供100%的保护，而在低收入地区，这些疫苗只能提供约20-50%的保护。其他疫苗，如卡介苗、轮状病毒和黄热病疫苗，在免疫原性或疗效方面也观察到了这一趋势。据估计，全球7700万接种卡介苗的儿童和500万接种轮状病毒疫苗的儿童对这些疫苗所针对的疾病防护不足。

尽管遗传因素会影响免疫和疫苗反应，但研究表明，非遗传因素对疫苗免疫反应的影响超过70%。多种环境因素影响疫苗反应，包括病原体暴露、微生物群组成和饮食营养。针对其中一些因素的干预措施，如补充营养素和/或益生菌以及驱虫剂治疗取得了不同程度的成功。因此，了解环境因素驱动疫苗低反应性的机制非常重要，有助于我们开发调节疫苗反应的新方法。

疫苗免疫反应差异的研究

生活在环境和社会经济条件不同的地理区域的人群之间，已获批疫苗和新开发疫苗的免疫原性和疗效的差异已经变得越来越明显。

卡介苗是目前唯一一种获得批准和许可使用的结核病疫苗，它由减毒活牛分枝杆菌组成。其保护作用主要归因于CD4+T细胞介导的免疫，可以刺激单核细胞和/或巨噬细胞破坏细胞内分枝杆菌；然而，CD8+T细胞介导的对分枝杆菌感染细胞的细胞毒性也有作用。卡介苗的效力在远离赤道的地区逐渐增强；在纬度低于20度时有23%的疗效，在纬度20-40度时有32%的疗效，而在纬度超过40度时则有69%的疗效。

为预防严重腹泻而开发的轮状病毒疫苗是一种口服减毒活疫苗，Rotarix是目前获得许可的轮状病毒疫苗之一。在获批的第一年内，高收入国家的疗效最高（>95%），而中等收入国家（>80%）和低收入国家（<75%）的疗效较低，而在马拉维表现最低（49.2%）。

RTS，S是一种以AS01为佐剂的亚单位疟疾疫苗，在七个非洲国家的一项大型III期临床试验中报告了不同的疗效，在5-17个月大的儿童中，三剂和加强针方案后的平均疗效为36%。目前正在开发全子孢子疫苗，如恶性疟原虫活子孢子（PfSPZ）疫苗。在不同种族背景的美国疟疾初治受试者中，PfSPZ疫苗保护率为92.3%（12/13），而在坦桑尼亚的疟疾流行区，它仅有20%的保护率（4/20）。此外，最近对PfSPZ-化学预防减毒疫苗（PfSPZ-CVac）的研究显示，它保护了100%的荷兰和德国志愿者，而在赤道几内亚，双倍剂量仅保护了13名接种者中的8名（55%）。

与疫苗低反应性相关的免疫因素

几种免疫学背景可能是疫苗低反应性的基础，包括预先存在的免疫力、旺盛的免疫激活、扭曲的免疫反应和重组的淋巴组织，这可能解释了不同地理区域和人群之间疫苗疗效的差异。

对相似或交叉反应性抗原的预先免疫

预先接触病原体对靶向病原体的疫苗性能的影响是环境分枝杆菌对卡介苗效力的影响。卡介苗由减毒活牛分枝杆菌组成，主要感染牛，但与人类病原体结核分枝杆菌密切相关，其保护作用可能受到环境中非结核分枝杆菌细胞免疫反应的干扰。

这种干扰背后的机制包括“阻断”或“掩蔽”假说。根据“阻断”假说，预先存在的免疫反应通过防止诱导有效疫苗反应所需的减毒活细菌的繁殖来加速卡介苗的清除。这一假设的关键是，接触非结核分枝杆菌不会或几乎不会对结核病产生保护作用。而掩蔽假说认为，接触非结核分枝杆菌可以显著预防结核病，从而掩盖卡介苗的作用，因为疫苗疗效是通过比较接种疫苗和未接种疫苗的个体之间的疾病发病率来计算的。尽管这两个假设并不相互排斥，但Barreto等人的一项研究支持了这样一种观点，即阻断而非掩盖是卡介苗疗效地理差异背后的主要机制。

炎症和免疫激活加剧

疫苗接种前免疫系统的激活状态对诱导免疫反应的质量至关重要。在低收入和中等收入国家的许多地区，免疫系统的持续挑战，主要是从生命早期开始接触微生物和寄生虫，可能导致炎症和先天免疫细胞和适应性免疫细胞的高度激活状态，幼稚淋巴细胞池的克隆扩增和耗竭，损害对疫苗接种的免疫反应。

免疫耗竭

淋巴细胞的反复抗原刺激和慢性激活最终会导致耗竭的功能障碍状态。各种淋巴细胞群（包括NK细胞、B细胞和常规CD4+和CD8+T细胞）的耗竭通常与效应器功能和增殖能力的渐进性丧失以及PD1、CTLA4、LAG3和TIM3等抑制性受体表达的增加有关。

免疫检查点阻断与治疗性癌症疫苗的结合正在广泛研究中。最近的研究表明，在免疫耗竭的情况下，抗PD1抗体有可能增强人类的疫苗反应。然而，接受抗PD1治疗的癌症患者对疫苗反应增强，发生免疫相关不良事件的风险也更高。克服免疫耗竭的替代方法，如使用Toll样受体（TLR）激动剂，已在对疫苗反应性低的肾脏替代治疗患者中进行了测试。事实上，使用含有TLR9激动剂CpG的乙型肝炎疫苗导致慢性肾病患者的血清保护性抗体滴度更高，表明在免疫衰竭的情况下也有改善反应的能力。

免疫衰老

免疫衰老是指由于衰老导致的免疫系统逐渐失调，这可能是由于慢性低级抗原刺激造成的。衰老的特征是端粒缩短、端粒酶活性丧失以及CD57和杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1（KLRG1）的表达。除了生物衰老，免疫衰老还与可能重新激活的潜在病毒有关，如巨细胞病毒。一项研究显示，塞内加尔人的巨细胞病毒携带率较高，与表型衰老的CD4+和CD8+T细胞（CD57+KLRG1+）数量增加有关，这些细胞的频率与疫苗特异性抗体反应呈负相关。

免疫反应失衡

免疫系统的正常功能涉及促炎和抗炎反应之间的紧密平衡，以允许对病原体产生足够强烈的免疫反应，同时防止过度炎症和组织损伤。简而言之，免疫系统通过诱导各种T辅助细胞亚群（如TH1、TH2和TH17细胞）以及匹配的先天效应细胞对特定类型的病原体进行最佳控制。这些反应由调节性细胞控制，如调节性T（Treg）细胞、调节性B细胞和抗炎单核细胞或巨噬细胞。

寄生蠕虫感染在低收入和中等收入国家的农村地区非常普遍，已被证明与TH2细胞、2型先天淋巴细胞（ILC2s）、Treg细胞和调节性B细胞的数量增加有关，这些细胞可以调节对恶性疟原虫和结核分枝杆菌的反应。一项荟萃分析显示，接种疫苗时感染蠕虫的人群的疫苗接种结果较差。此外，该研究发现，慢性寄生虫感染与较差的免疫结果有关。

淋巴组织微环境的改变

淋巴组织通过提供支持细胞和免疫介质之间相互作用的有组织结构，对免疫系统的正常运作至关重要。在老年人、艾滋病毒感染者和低收入国家（如乌干达）的健康个体中观察到LN的结构变化。LN的数量会减少，LN副皮质、皮质和髓质区域的面积和体积可能会减少。此外，LN中的幼稚CD8+T细胞和CD20+B细胞数量减少，生发中心的相对和绝对尺寸减小。

一项研究支持了淋巴组织微环境改变对免疫和疫苗反应发展的重要性，该研究表明，衰老过程中LN微环境的变化，而不是免疫细胞本身的变化，会导致与年龄相关的免疫功能障碍。在老年小鼠中，表达MADCAM1的淋巴组织基质细胞对免疫没有反应，也不能支持生发中心反应。佐剂可以改善MADCAM1+基质细胞对疫苗接种的反应，并改善生发中心反应。

小结

在不同的环境中，微生物和寄生虫的暴露、营养和食物摄入以及生活方式对疫苗反应有很大差别。对环境与疫苗反应性的免疫机制的深入研究将揭示这种差异的根源，有助于我们确定增强疫苗免疫作用的佐剂，为最需要的人提供有效的疫苗接种计划。

参考文献：

1.Immunological factors linked to geographical variation in vaccine responses. Nat Rev Immunol.2024 Apr;24(4):250-263.