Cell Reports：徐志鹏/季旻珺/周子凯团队提出基于孕期免疫负调控策略早期干预母体免疫激活致子代孤独症谱系障碍新策略

孤独症谱系障碍（ASD）是由多种遗传性或者后天获得导致的可影响认知、运动、社会适应能力、行为等的慢性发育性脑功能障碍性疾病，可严重影响儿童发育和身心健康。母体免疫激活（MIA）被认定为母体感染引发子代孤独症谱系障碍的关键诱因。母胎界面微环境不仅可以维持母体免疫耐受，也可以为胚胎发育提供营养支持。然而迄今，母胎界面免疫微环境是否与MIA有关，尤其是其对MIA诱导的子代神经发育障碍（NDDs）的作用尚未明确。

近日，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室、病原生物学系徐志鹏、季旻珺团队与中科院上海药物研究所周子凯团队合作在Cell Reports 以论著（Article）形式发表研究论文The rebalancing of the immune system at the maternal-fetal interface ameliorates autism-like behavior in adult offspring。该研究从动物模型首次提出母体免疫激活（MIA）诱导母胎界面Treg细胞失衡与子代孤独症谱系障碍（ASD）的密切联系，丰富了ASD发病的MIA机制内容，解析了ASD的“健康和疾病的发育起源（DOHaD）”学说，并提出了通过诱导Treg细胞“靶向调节MIA”的ASD早期干预策略，为ASD以及其他精神类疾病的临床早期干预提供新思路。

为了研究母胎界面免疫细胞在母体免疫激活（MIA）致子代ASD中的作用，团队首先采用scRNA-seq技术分析了PBS和Poly(I: C)诱导的MIA孕鼠的母胎界面构成单细胞转录组学景观，发现Poly(I: C)-MIA孕鼠胎盘出现显著的促炎表型，伴随着调节性T（Treg）细胞数量减少，并明确该胎盘Treg细胞减少是由于MIA诱导的局部细胞凋亡增加导致。

前期研究报道蜕膜巨噬细胞在诱导CD4⁺T细胞分化的过程中起着关键作用，研究团队进一步采用单细胞转录组学、流式细胞术、免疫荧光技术对MIA诱导的孕鼠体内巨噬细胞进行分析，发现MIA孕鼠体内（胎盘、脾脏、腹腔）巨噬细胞呈现显著的M1极化表型，而当清除MIA孕鼠体内炎性巨噬细胞能够改善成年后代孤独症样行为，包括病鼠社交互动缺陷、重复刻板动作、交流障碍等孤独症核心症状。

近年来，基于卫生假说（Hygiene hypothesis）的蠕虫疗法（Helminthic therapy）防治免疫相关性疾病的策略受到关注，该疗法从寄生虫-宿主长期进化过程形成的共适应角度出发，聚焦在蠕虫及其虫源性分子演变出的复杂免疫调控机制以逃避宿主的免疫系统，进而可通过调节宿主免疫平衡发挥防治免疫（炎症）相关疾病的效应。团队研发了日本血吸虫来源的热休克蛋白90α（Sjp90α，与哺乳动物HSP90α具有60.77%的同源性）对MIA孕鼠Treg细胞的诱导作用，抑制MIA孕鼠胎盘及胎脑的促炎性反应，并改善MIA诱导的成年后代孤独症样行为。

机制上，团队发现Sjp90α诱导MIA孕鼠CD4⁺T细胞向Treg细胞分化依赖于巨噬细胞的存在，并进一步揭示其诱导作用是以细胞与细胞非接触依赖的方式实现。研究还初步证明了Sjp90α诱导MIA孕鼠母胎界面的M2巨噬细胞的潜在作用机制—即通过与巨噬细胞SR-A受体结合实现，为后续深入研究提供了依据和思路。

综上，本研究为母体免疫激活过程中的母胎界面免疫微环境失衡与子代神经发育障碍（NDDs）的关系提供新见解，为ASD的早期干预提供了新思路；同时，基于蠕虫与宿主共进化（适应）的虫源性分子的功能研究为药物的研发提供了新方向。

南京医科大学博士生沈春香和朱欣熠为并列第一作者。南京医科大学徐志鹏、季旻珺以及中科院上海药物研究所周子凯为共同通讯作者。该研究合作团队长期聚焦在母体免疫激活致子代精神类疾病的基础与转化研究，前期已取得原创成果，相关论著发表于Nature Neuroscience 2021（https://doi.org/10.1038/s41593-021-00837-1）等权威期刊。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724011380?via%3Dihub