Nature Medicine：三重免疫密钥破局"脑癌之王"：新疗法让患者17个月无复发

引言

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）始终是神经外科医生与肿瘤学家心头的一根刺。这种被称为“脑癌之王”的恶性肿瘤，患者确诊后的中位生存期仅14个月，五年存活率不足5%。更令人绝望的是，传统治疗“三板斧”——手术、放疗和化疗，在对抗MGMT启动子未甲基化（unmethylated MGMT promoter）这类高危亚型时几乎束手无策：即便接受全球标准的Stupp方案治疗，患者生存期也难以突破12个月。而曾被寄予厚望的免疫治疗，在GBM领域却屡屡折戟，PD-1单药临床试验全军覆没，甚至被贴上“免疫治疗黑洞”的标签。

然而，2月27日《Nature Medicine》的一项突破性研究“Neoadjuvant triplet immune checkpoint blockade in newly diagnosed glioblastoma”，为这片黑暗撕开了一道光——手术前使用三种免疫检查点抑制剂（ICIs）的“新辅助三联疗法”，竟让一名56岁的晚期GBM患者实现17个月无复发存活！研究团队大胆颠覆传统治疗时序，在肿瘤原位完整时注射抗PD-1（Nivolumab）、抗CTLA-4（Ipilimumab）和抗LAG-3（Relatlimab），仅12天后手术切除的肿瘤中，杀伤性T细胞数量暴涨8倍，83%的癌细胞竟主动“举起白旗”表达免疫识别信号（MHC分子）。更惊人的是，原本被视为“免疫荒漠”的肿瘤微环境中，活化T细胞占比从5%飙升至44%，颗粒酶B（Granzyme B）的“杀伤风暴”席卷癌巢。

这项研究不仅挑战了“血脑屏障阻隔大分子药物”的传统认知，更揭示了新辅助免疫治疗的独特优势：完整肿瘤释放的抗原如同“通缉令”，让免疫系统在手术前完成“敌我识别训练营”。而三药联动的协同效应，则像“三重加密钥匙”，同时解除T细胞的多重制动机制。目前，全球首个针对新诊断GBM的三联免疫治疗临床试验（GIANT, NCT06816927）已箭在弦上。这场医学奇迹是否预示着一场脑癌治疗的范式革命？答案或许就在不远的未来。

在医学界，胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）被称为"脑癌之王"。这种恶性脑肿瘤患者的中位生存期仅有14个月，五年生存率不足5%。然而，27日《自然·医学》杂志的这项突破性研究，为这道医学难题撕开了一道希望之光——通过手术前使用三种免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs），一名56岁的晚期GBM患者成功实现17个月无复发生存。这场医学奇迹背后，是对免疫系统的精妙操控，更是癌症治疗范式的革命性突破。

脑癌之王的致命困局：当传统疗法集体失效

胶质母细胞瘤：大脑中的"完美杀手"

胶质母细胞瘤的恐怖之处，在于它完美复刻了"癌细胞生存法则"。

快速增殖：GBM细胞的分裂速度是正常脑细胞的10倍，确诊时肿瘤直径往往已超5厘米

免疫逃逸：肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中充斥着抑制性免疫细胞，如同为癌细胞打造"防弹衣"

血脑屏障庇护：传统化疗药物难以穿透这道天然屏障，90%的化疗方案宣告失效

更令人绝望的是，约60%的GBM患者属于"MGMT启动子未甲基化"亚型——这意味着癌细胞能快速修复化疗药物造成的DNA损伤，使替莫唑胺（Temozolomide）等一线化疗药彻底失效。这类患者的中位生存期仅有10.6个月，比甲基化型患者短40%。

免疫疗法的"滑铁卢"

当PD-1抑制剂在黑色素瘤、肺癌等领域大放异彩时，GBM却成为免疫治疗的"黑洞"。既往临床试验显示：

术后使用PD-1单药（如纳武利尤单抗）的患者，生存期与安慰剂组无差异

放疗联合PD-1治疗未能突破生存瓶颈

复发患者中，仅有0.3%对免疫治疗产生响应

问题根源直指GBM的三大免疫屏障：

T细胞荒漠——肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）数量不足正常脑组织的1/100

免疫抑制微环境——巨噬细胞/小胶质细胞占比超80%，持续分泌TGF-β等抑制因子

低肿瘤突变负荷（TMB）——平均仅2突变/Mb，远低于黑色素瘤的15突变/Mb

破局时刻：新辅助三联疗法的三重奏

治疗时序的革命：为什么要在手术前用药？

传统免疫治疗多在术后或复发后使用，但此时：

手术创伤引发炎症风暴，破坏免疫稳态

残留癌细胞已建立新的免疫抑制网络

长期使用地塞米松等激素进一步压制免疫力

新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy）的颠覆性在于：

保留完整肿瘤抗原：原位肿瘤释放大量新抗原，犹如为免疫系统绘制"通缉令"

突破血脑屏障：术前血供完整，药物更易渗透至肿瘤核心

时间窗口优势：在放疗/化疗损伤免疫系统前激活T细胞

三药联用的精妙协同

研究团队选择了PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）+CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）+LAG-3抑制剂（瑞拉利单抗）的黄金组合：

动物实验显示：三药联合可使TILs数量提升300%，疗效是单药的5倍。这种协同效应在低TMB肿瘤中尤为显著。

奇迹案例：56岁患者的治愈之路

病情全记录

患者男性，56岁，因癫痫发作就诊：

基线特征：左颞叶IDH野生型、MGMT未甲基化GBM，RTK2分子亚型

基因组图谱：EGFR扩增、PTEN纯合缺失、TERT启动子突变——三重高危因素

治疗流程：

确诊后第4天接受肿瘤活检

第1天静脉注射三药联合疗法（纳武利尤单抗480mg+伊匹木单抗80mg+瑞拉利单抗160mg）

第13天进行最大安全范围切除

术后接受放疗（60Gy/30次）和个性化肽疫苗

免疫系统的"震撼动员"

治疗前后肿瘤微环境对比：

更惊人的是，颗粒酶B（GzmB）+细胞占比达91%——这意味着杀伤性T细胞已进入"战斗状态"。单细胞测序显示，治疗后T细胞受体（TCR）克隆多样性提升6倍，83.8%的肿瘤细胞表达MHC-I分子，为免疫识别铺平道路。

机制揭秘：三重免疫激活的分子交响

第一重：打破血脑屏障的"特洛伊木马"

传统观点认为，大分子抗体难以穿透完整血脑屏障。但该研究发现：

术后肿瘤中检测到高浓度纳武利尤单抗，证实抗体成功渗透

T细胞表面的PD-1受体被药物完全占据（Occupancy Rate >95%）

循环肿瘤细胞（CTCs）从16个/7.5ml血液降至0

这提示：活化的T细胞本身成为"药物载体"，通过主动迁移将抗体带入脑实质。

第二重：改写肿瘤微环境的"生态革命"

多重荧光染色显示：

巨噬细胞/小胶质细胞与肿瘤细胞的共定位减少70%

树突状细胞（DCs）数量增加4倍，抗原呈递能力提升

IFN-γ、CXCL9等趋化因子表达上调300%

此时的肿瘤微环境从"免疫沙漠"转变为"炎症热土"，为后续放疗/疫苗打下基础。

第三重：系统免疫的"记忆形成"

外周血分析发现：

循环T细胞中Ki-67+增殖群体从3%飙升至81%

OX40、MHC-II等活化标志物表达提升10倍

TCR克隆多样性指数（Shannon Index）增加4倍

这表明，新辅助治疗不仅激活局部免疫，更在全身建立长效免疫记忆，形成"抗癌预备队"。

未来：GBM治疗的新纪元

GIANT临床试验启航

基于该研究，全球首个新辅助三联免疫治疗试验（GIANT, NCT06816927）即将启动：

入组标准：新诊断MGMT未甲基化GBM，KPS≥70

治疗方案：术前3周三药联合→最大切除→辅助放疗+个体化疫苗

主要终点：24个月总生存率（OS）

个体化治疗的四大方向

生物标志物分层：通过TMB、PD-L1 CPS评分筛选优势人群

给药时序优化：探索双周期新辅助治疗的增效潜力

局部给药创新：瘤腔内缓释剂型提升药物浓度

联合放疗增敏：利用免疫治疗的"远隔效应"清除微转移灶

改写癌症治疗史的启示

这项突破带给医学界的思考远超GBM本身：

时机决定成败：在肿瘤原位激活免疫，比术后"亡羊补牢"更有效

组合优于单药：多重免疫检查点的协同阻断能克服耐药

脑部非免疫豁免区：合理设计下，系统免疫可穿透血脑屏障

当56岁的患者术后第526天复查MRI，看到稳定的影像学表现时，这场抗癌战役已不仅是医学的胜利，更是对人类勇气的礼赞。

免疫治疗的三重奏，正在谱写脑癌治疗的新乐章。或许在不远的未来，"脑癌之王"的称号，终将成为历史。

参考文献

Long, G.V., Shklovskaya, E., Satgunaseelan, L. et al. Neoadjuvant triplet immune checkpoint blockade in newly diagnosed glioblastoma. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03512-1