Cell：化敌为友？Cell杂志报道“剑走偏锋”的抗感染治疗
2018-08-14 浮苏 生物探索
抗生素是上个世纪最伟大的发明之一，但随着抗生素的使用，细菌的耐药性也不断增加，甚至出现了越来越多的“超级细菌”，这引发了人们对于未来传染病治疗的忧虑。近日，《Cell》期刊一篇最新研究给出了新的对策：日常的膳食元素或许能解决致命的细菌感染，并使细菌与宿主化敌为友。
《CELL》杂志8月9日发表了该论文
“抗生素是医学上最重要的发现之一，我们仍然需要继续努力开发新的抗生素，但我们也需要寻找其他治疗传染病的方法。”论文的通讯作者Janelle Ayres教授说，“我们的工作表明，我们可以驯服细菌，约束它们的行为，实际上我们已经促进了一些不那么危险的菌株进化。”
Ayres教授是研究微生物与其宿主之间相互作用的先驱，她发现越来越多的证据证明，除了杀死病原体的免疫系统外，我们还拥有所谓的合作防御系统，它在宿主-微生物相互作用过程中促进健康。例如，在2017年，她的团队就发现，沙门氏菌可以缓解宿主在生病时对食物的天然厌恶感，从而为细菌提供更多营养，并让宿主的感染症状减轻。2015年时，Ayres教授的实验室在小鼠体内发现了一种大肠杆菌菌株，能够通过减少损耗来增加动物对肺部和肠道感染的耐受性，在严重感染时宿主常常发生可致命的肌肉组织损耗。
而这次，Ayres教授的研究小组研究了由柠檬酸杆菌（CR）引起的小鼠自然发生的IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%203" target="_blank">胃肠道感染，它会导致腹泻，体重减轻，并且在极端情况下导致小鼠死亡。为了研究合作防御系统的新机制，Salk团队使用了一种被称为致死剂量50（LD50）的方法，这种方法可杀死50％的宿主，而另一半的宿主存活下来。
他们使用了系统生物学方法，分析了感染但不发病的小鼠、感染并患病的小鼠以及未感染的健康小鼠的所基因表达情况。该分析显示，在感染但不发病的小鼠群体中，宿主的铁代谢增加了！
为了进一步测试铁代谢在感染期间促进合作防御系统发生作用的机制，Ayres教授和她的合作给了一群老鼠LD100剂量的柠檬酸杆菌（理论上在这个剂量下小鼠均会死亡），并将一半的群体喂养正常食物，另一半喂食补充了铁的食物。在14天之后，两组均正常饮食。
到第20天时，在无铁补充的实验组中，所有小鼠均死于感染。然而，在补铁组中，即使在第30天，受感染的小鼠仍然全部保持着健康状态！研究人员还惊讶地发现，即使给动物服用LD100剂量1000倍的病原体，通过饮食补铁2周的小鼠依然可以健康地存活。
组织分析显示，两组受感染的小鼠具有相当水平的细菌量，但是补铁组小鼠看起来很健康，而无铁组小鼠却都死亡了。在进一步的研究中， Ayres和她的团队发现了膳食铁抗感染的机制。
他们发现在饮食中补充铁会导致小鼠胰岛素抵抗的急性状态，这减少了小鼠从肠道吸收的葡萄糖的量，同时增加了肠道中葡萄糖的量，而肠道中病原体葡萄糖代谢的增加阻止了疾病相关基因的开启。该团队同时还发现，他们可以绕过铁，直接使用葡萄糖补充剂来产生相同的抗感染结果。
Janelle Ayres教授团队（后排左一为Ayres教授）
有趣的是，Ayres和她的团队发现，一年后感染了柠檬酸杆菌并且接受过两周补铁疗法的小鼠仍然健康地活着，而它们的IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%203" target="_blank">胃肠道中仍然有柠檬酸杆菌的定植。“这是非常令人兴奋的，因为它表明我们基本上弱化了病原体菌株的致病能力。”Ayres说。
为了确定这种弱化情况的存在，研究小组对从这些小鼠中分离出的柠檬酸杆菌进行了基因组测序，发现细菌的基因已经产生了突变，引起疾病所必需的基因失去了功能。这意味着，我们确实可以通过满足病原体的营养需求，来使病原体与宿主从对抗走向合作。
虽然她的团队发现膳食铁是治疗感染性腹泻的有效方法，但Ayres教授警告说，补铁治疗不适用于所有的传染病。“对一些感染，例如疟疾来说，补充铁是一种危险的做法，因为铁反而会促进寄生虫生长。”Ayres说。
该小组接下来计划研究弱化的细菌菌株是否可以用作一种活疫苗，并且探索弱化的细菌菌株是否会恢复毒力。
原始出处：
Karina K. Sanchez， Grischa Y. Chen， Alexandria M. Palaferri Schieber， et al. Cooperative Metabolic Adaptations in the Host Can Favor Asymptomatic Infection and Select for Attenuated Virulence in an Enteric Pathogen. Cell， August 9， 2018.
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