Immunity ：IL-34 成为成年脑边巨噬细胞稳态维持的关键 “守护者”
19小时前 MedSci原创 MedSci原创 发表于陕西省
该研究揭示了BAMs与脑血管细胞之间的相互作用对脑血管功能的调节作用，为理解神经系统与免疫系统的相互作用提供了新的视角。
神经系统与免疫系统的相互作用一直是神经科学和免疫学领域的研究热点之一。中枢神经系统（CNS）中存在多种免疫细胞，其中脑边相关巨噬细胞（BAMs）和小胶质细胞是重要的组成部分。BAMs主要分布在脑的边界区域，如脉络丛、脑膜和血管周围空间，而小胶质细胞则位于脑实质中。这些细胞在脑的发育、稳态维持以及疾病发生中扮演着关键角色。然而，关于BAMs在成年脑中的稳态维持机制以及它们与脑血管功能之间关系的研究相对较少。
近年来，研究发现巨噬细胞的发育和功能依赖于集落刺激因子1（CSF-1）及其受体（CSF-1R），而白细胞介素-34（IL-34）作为CSF-1R的另一个配体，对小胶质细胞的稳态维持至关重要。然而，IL-34是否也对BAMs的稳态维持起作用，以及BAMs如何影响脑血管功能，这些问题尚未得到充分解答。
近日，国际权威期刊Immunity上在线发表了题为“Interleukin-34-dependent perivascular macrophages promote vascular function in the brain”的最新研究成果，该研究发现，BAMs的胚胎发育依赖于CSF-1，而成年后的稳态维持则依赖于IL-34。IL-34主要由血管周细胞（MCs）和血管周围成纤维细胞分泌，这些细胞通过IL-34支持BAMs的存活。在IL-34缺失的小鼠模型中，研究人员观察到脑血管功能发生显著变化，包括血流速度增加、血管运动性增强以及血管细胞转录组的改变。此外，特异性缺失CD206+血管周围巨噬细胞（PVMs）的小鼠也表现出类似的脑血管功能改变。这些结果揭示了BAMs与脑血管细胞之间的相互作用对脑血管功能的调节作用，为理解神经系统与免疫系统的相互作用提供了新的视角。
研究人员首先利用Cx3cr1CreERCsf1rfl/fl转基因小鼠模型，通过在胚胎期给予他莫昔芬诱导Csf1r基因的特异性敲除，发现BAMs的发育依赖于CSF-1R信号通路。在胚胎期和早期出生后阶段，BAMs的数量显著减少，这与小胶质细胞的发育模式相似。进一步的研究表明，CSF-1是BAMs胚胎发育所必需的，但在成年后，BAMs的稳态维持则主要依赖于IL-34。
为了研究IL-34对BAMs稳态的影响，研究人员分析了Il34基因敲除（Il34LacZ/LacZ）小鼠。结果显示，在胚胎和早期出生后阶段，BAMs的数量并未受到IL-34缺失的影响，但在成年后，BAMs的数量显著减少。这表明IL-34对BAMs的稳态维持至关重要，尤其是在成年后。通过高维流式细胞术和单细胞RNA测序分析，研究人员发现IL-34缺失导致所有BAM亚群（包括PVMs）的数量均减少，且这些细胞的转录组发生显著变化。
研究人员进一步探讨了IL-34的细胞来源。通过分析单细胞RNA测序数据和免疫荧光染色结果，发现IL-34主要由血管周细胞和血管周围成纤维细胞分泌。为了验证这些细胞来源的IL-34对BAMs的作用，研究人员利用Tbx18CreERIl34fl/fl小鼠模型，特异性地在血管周细胞和血管周围成纤维细胞中敲除Il34基因。结果表明，这些小鼠的BAMs数量显著减少，与全身Il34基因敲除的小鼠表现出类似的现象。这表明血管细胞来源的IL-34对BAMs的稳态维持具有重要作用。
研究人员还研究了BAMs对脑血管功能的影响。通过激光散斑对比成像（LSCI）和Pia-FLOW技术，研究人员发现IL-34缺失或PVMs特异性缺失的小鼠表现出脑血流速度增加和血管运动性增强。这些结果表明BAMs，特别是PVMs，在调节脑血管功能中发挥着关键作用。此外，研究人员还通过单细胞RNA测序分析了IL-34缺失对脑血管细胞转录组的影响，发现多个与血管功能相关的信号通路发生改变，如ANGPT1-TEK1信号通路和整合素信号通路。这些改变可能与BAMs缺失导致的脑血管功能变化有关。
综上所述，该研究揭示了IL-34在BAMs稳态维持中的重要作用，以及BAMs对脑血管功能的调节作用。研究结果表明，BAMs的胚胎发育依赖于CSF-1，而成年后的稳态维持则依赖于IL-34。IL-34主要由血管周细胞和血管周围成纤维细胞分泌，这些细胞通过IL-34支持BAMs的存活。此外，BAMs，特别是PVMs，对脑血管功能具有重要影响，它们通过与血管细胞的相互作用调节脑血流速度和血管运动性。这些发现不仅增进了我们对神经系统与免疫系统相互作用的理解，还为研究神经系统疾病中的血管功能障碍提供了新的靶点和思路。未来的研究可以进一步探索BAMs与脑血管细胞之间相互作用的具体分子机制，以及这种相互作用在神经系统疾病中的作用。
图 本研究模式图
原始出处：
Interleukin-34-dependent perivascular macrophages promote vascular function in the brain. Immunity. 2025 Apr 26:S1074-7613(25)00166-9. doi: 10.1016/j.immuni.2025.04.003. Epub ahead of print. PMID: 40315842.
PIIS1074761325001669.pdf
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