Molecular Psychiatry：孕期甲型流感病毒对母体肠道免疫和胎儿皮层发育的影响：剂量和时间依赖性研究

流行病学研究表明，孕期暴露于病毒感染，包括甲型流感病毒（IAV）感染，会增加后代发生神经发育障碍（NDDs）的风险。母体免疫激活（MIA）模型使用病毒模拟物显示，母体肠道T辅助17（TH17）细胞的激活会导致胎儿大脑发育异常，如新皮质畸形。然而，关于炎症诱导的TH17细胞途径及胎儿大脑驻留巨噬细胞在活病毒感染模型中的作用尚未得到全面研究。本研究旨在通过孕期接种不同剂量的IAV，评估母体和胎儿的免疫反应，探讨母体肠道免疫和胎儿皮层发育之间的关联。

本研究使用来自Taconic Biosciences的C57BL/6NTac小鼠进行实验。雄性小鼠单笼饲养，雌性小鼠配对饲养，在伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校动物设施适应至少一周后进行三重配对。怀孕第9.5天（GD9.5），孕鼠随机分为感染组和对照组，感染组接种中剂量（10^3 TCID50）或高剂量（10^4 TCID50）的IAV，对照组接种无菌生理盐水。分别在感染后第2天（GD11.5）和第7天（GD16.5）进行组织收集和分析。组织包括母鼠的全血、肺、肠、胎儿的大脑等。研究还进行了定量PCR、蛋白质免疫分析和免疫组化等实验。

图1.不同剂量IAV感染对母鼠肺部炎症和循环细胞因子的剂量和时间依赖性影响

研究发现，IAV感染引起母体肺部和系统性炎症反应，表现为剂量和时间依赖性。高剂量组母鼠体重增加明显减少，肺部炎症评分显著增加，IL-6、IL-1β和TNF-α基因在感染初期显著上调。尽管IL-17基因在母鼠肺部上调，但血清中IL-17A水平未见显著变化。母体肠道免疫也受到影响，高剂量组母鼠在感染后肠道缩短，TH17细胞比例减少，IL-17A和IL-17F基因表达下调。此外，16S rRNA测序显示IAV感染引起母体肠道菌群失调，Bacteroides上调，Firmicutes下调。

图2.不同剂量IAV感染对母鼠肠道免疫的剂量和时间依赖性影响

在胎儿方面，高剂量组出现皮层发育异常，包括SATB2+细胞减少和皮层厚度减少。RNA测序显示，高剂量组胎儿大脑中与突触信号传导和神经发育相关的基因表达发生显著变化，突触相关基因如Nrxn1和Nlgn1上调，而参与皮层层化的基因如Apc2和Mdga1下调。此外，高剂量组胎儿大脑驻留巨噬细胞（Iba1+）数量和吞噬能力增加，尤其是在脑膜区域，而脉络丛巨噬细胞数量未见显著变化。

图3.高剂量IAV感染母鼠胎儿E16.5皮层发育异常

本研究表明，孕期IAV感染对母体和胎儿具有显著的剂量和时间依赖性影响。母体肺部和肠道的炎症反应以及肠道菌群失调可能通过复杂的免疫机制影响胎儿大脑发育。高剂量IAV感染导致胎儿皮层发育异常，这与神经发育障碍的风险增加相关。研究强调了在神经发育障碍建模中使用活病毒的重要性，以更全面地评估免疫反应及其对胎儿发育的影响。

原始出处：

Otero, A. M., Connolly, M. G., Gonzalez-Ricon, R. J., Wang, S. S., Allen, J. M., & Antonson, A. M. (2024). Influenza A virus during pregnancy disrupts maternal intestinal immunity and fetal cortical development in a dose- and time-dependent manner. *Molecular Psychiatry*. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02648-9