Nat Immunol：肖意传/秦骏/刘陈立报告了微生物群状中性粒细胞衰老调节膀胱癌的两性异形

性别差异已经在非生殖性癌症中得到了流行病学上的证明，然而性别特异性固有微生物群如何协调免疫系统来影响这些差异尚不清楚。

2025年4月11日，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传、秦骏、中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立共同通讯在Nature Immunology在线发表题为“Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer”的研究论文，该研究鉴定了RETNLG⁺ LCN2⁺衰老样中性粒细胞(RLSNs)亚群，它们优先在男性肿瘤微环境中积聚，并发挥强免疫抑制作用以限制抗肿瘤免疫，导致膀胱癌患者预后不良。

性别间RLSNs富集的这种差异可归因于肠道细菌Alistipes shahii，其优先在女性而非男性中繁殖。A. shahii相关代谢物lurasidone直接靶向RLSNs中铁螯合剂LCN2。通过释放Fe²⁺，lurasidone诱导铁死亡，从而消除RLSNs并促进女性的抗肿瘤免疫。在缺乏A. shahii和lurasidone的雄性中，RLSNs具有生存优势。总之，这些发现表明微生物群-lurasidoneLCN2回路调节膀胱癌的性别差异，并表明lurasidone对男性癌症患者的治疗潜力。

癌症统计数据揭示了性别之间的显著差异，几乎所有非生殖性实体肿瘤的发病率和死亡率男性都较高；然而，这种性别差异背后的机制尚不清楚。性激素、染色体和基因是癌症性别差异的主导因素。免疫成分，尤其是肿瘤微环境(TME)中的免疫成分，在调节肿瘤进展中也具有重要功能，研究进一步表明，雄激素信号可以抑制T细胞功能，促进男性肿瘤生长。然而，雄激素信号的抑制并不能完全消除肿瘤生长的性别差异，这表明了雄激素非依赖性因素的参与。为了支持这一假设，免疫成分被认为是与某些自身免疫性疾病相关的性别偏见的重要原因，但免疫系统如何翻译性别二态性以调节肿瘤进展尚不清楚。

中性粒细胞是先天免疫中抵御微生物的第一道防线。这些细胞通常是短命的，但在炎症部位和肿瘤或其他病理条件下可以延长寿命。它们对细胞死亡的抵抗会导致细胞衰老，高水平的p16 (CDKN2A)和p21 (CDKN1A)表达以及衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性增强。因此，寿命的延长可能会导致病理部位出现衰老样嗜中性粒细胞，在这些部位它们具有有害而非保护作用。虽然肠道微生物群和昼夜节律钟调节循环中的嗜中性粒细胞衰老，但TME嗜中性粒细胞衰老的内在机制和生物效应尚未完全了解。

机理模式图（图源自Nature Immunology）

在这里，研究人员确定了一个衰老样中性粒细胞亚群，该亚群在男性和女性膀胱TME之间存在差异，这是由于微生物群-lurasidone LCN2回路调节膀胱癌的性别二型性。该回路作为一个重要的机制，决定了在肿瘤发生条件下两性中性粒细胞衰老的差异，从而赋予膀胱肿瘤进展的性别差异。该发现还强调了FDA批准的药物lurasidone对男性癌症患者的治疗潜力以及LCN2在癌症诊断和预后预测中的临床价值。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02126-6#Sec49