张良方最新ACS Nano：神经元膜衍生纳米盘，实现广谱神经毒素解毒

神经毒素由于对神经组织的破坏性影响，在防御和医疗保健方面构成了重大挑战。它们的极端效力和巨大的结构多样性阻碍了有效解毒剂的开发。

近年来开发的细胞膜衍生纳米盘具有超小尺寸、盘形和固有的细胞膜功能等特性，受此启发，加州大学圣地亚哥分校张良方教授和Weiwei Gao等人开发了神经元膜衍生的纳米盘（Neuron-NDs）作为广谱神经毒素解毒的对策纳米药物。作者使用人SH-SY5Y神经元的质膜制造Neuron-NDs，并证明它们在解毒河豚毒素（TTX）和肉毒杆菌毒素（BoNT）方面的有效性。基于细胞的检测证实了Neuron-NDs抑制TTX诱导的离子通道阻断和BoNT介导的突触小泡再循环抑制的能力。在TTX和BoNT中毒的小鼠模型中，Neuron-NDs治疗有效地提高了治疗和预防条件下的存活率。更重要的是，大剂量给药Neuron-NDs在小鼠中没有显示出可观察到的急性毒性，证明其具有良好的安全性。总的来说，该研究强调了Neuron-NDs的简易制造及其广谱解毒能力，为生物防御和治疗应用中与神经毒素相关的挑战提供了有前景的解决方案。相关工作以“Neuronal Membrane-Derived Nanodiscs for Broad-Spectrum Neurotoxin Detoxification”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

河豚毒素（TTX）、石房蛤毒素（SAX）和肉毒杆菌毒素（BoNT）等神经毒素因其致命作用而臭名昭著。而由肉毒杆菌产生的肉毒杆菌毒素会抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放，导致肌肉弛缓性麻痹。这些毒素的极端效力引发了人们对它们作为生物武器可能造成广泛破坏的担忧。常规解毒剂，包括单克隆抗体、小分子抑制剂和聚合物亲和配体，通常只能针对单个毒素的特定分子结构。因此，神经毒素表现出的巨大结构多样性给解毒剂的开发带来了重大挑战，特别是在实现广谱疗效方面。然而，无论结构和功能的多样性如何，神经毒素都依赖于细胞膜结合来获得生物活性。例如，TTX选择性地与电压依赖性离子通道结合，堵塞其渗透离子流入的入口。使用不同的机制，BoNT则可识别各种细胞表面受体以启动内吞作用，随后阻断神经肌肉接头处神经递质乙酰胆碱的突触前释放。利用神经毒素之间的这一共同特征，作者在此提出利用神经元膜衍生的纳米盘Neuron-NDs进行广谱神经毒素中和（图1）。

图1 Neuron-NDs的制备和表征

这些Neuron-NDs由合成聚合物链进行稳定的小盘状细胞膜片段组成，明显小于神经元膜衍生的囊泡，可在生物溶液中表现出高稳定性。通过综合细胞检测，作者发现它们能够减轻TTX诱导的离子通道抑制和逆转BoNT诱导的突触小泡再循环抑制的能力。在TTX或BoNT中毒的动物模型中，Neuron-NDs通过中和这两种毒素，在毒素中毒的动物中提供了显著的生存益处（图2）。这些发现强调了Neuron-NDs在广谱神经毒素中和方面的潜力及其在对抗神经毒素相关威胁方面的重要性。

图2 Neuron-NDs在体内中和TTX和BoNT的作用

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c06708