Science：临床激酶类药物的靶标全景图
2017-12-07 一禾 “医海拾贝微转化”
激酶抑制剂是一类重要的药物，能阻断某些与癌症、炎症等疾病相关的酶。人体内有约518个激酶编码基因，所以知道药物的靶点是成功治疗策略是必要条件。有时临床试验可能失败，因为药物作用靶点不止一个蛋白质位点。然而有时候脱靶效应可能有益于使用这些药物治疗其他疾病。德国慕尼黑技术大学klaeger等人全面分析了已用于临床或者正在进行临床试验的243种激酶抑制剂。他们提供了开放访问数据资源，以帮助研究人员更好地
导读：激酶抑制剂是一类重要的药物，能阻断某些与癌症、炎症等疾病相关的酶。人体内有约518个激酶编码基因，所以知道药物的靶点是成功治疗策略是必要条件。有时临床试验可能失败，因为药物作用靶点不止一个蛋白质位点。然而有时候脱靶效应可能有益于使用这些药物治疗其他疾病。德国慕尼黑技术大学klaeger等人全面分析了已用于临床或者正在进行临床试验的243种激酶抑制剂。他们提供了开放访问数据资源，以帮助研究人员更好地开发药物、了解现有药物作用原理以及设计更有效的临床试验。
简介：分子靶向药物如伊马替尼和克唑替尼因为其在临床上取得的巨大成功，已经彻底改变了某些血液和肺肿瘤的治疗。在过去的20年中，蛋白激酶已成为一类主要的药物靶点，因为这些信号生物分子在疾病中被异常激活，特别是在癌症中。目前，37种小分子激酶抑制剂（KIS）是全世界批准的药物，超过250的候选药物正在进行临床评估。
理论基础：尽管每个激酶抑制剂的靶点普遍不止1个，但这些信息对外公开得并不对称。而了解任何一个激酶靶点谱图的全部特征非常重要，因为有时候药物的脱靶效应可能给其他治疗提供机会，可以再利用相同靶点的药物，同时也可以解释药物的不良副作用。为此，该团队使用一种化学蛋白质组学方法（激酶珠）和定量质谱法描绘243种已经批准或者正在进行人体试验的激酶抑制剂的靶点空间构象的特征，以期获得临床激酶类药物的靶标全景图。
结果：特定药物的靶点数量相差很大。当一些化合物表现出很强的选择性时，另一些化合物可同时作用于100多个激酶，因此很难将其生物学效应归因于任何特定的作用方式。另外值得注意的是，近年来研发的不可逆的激酶抑制剂可以抑制更多的激酶。总的来说，评价激酶抑制剂与220种激酶的亚μM亲和力，提供成药蛋白激酶组的图谱以及发展一种普遍使用、新的选择度量CATDS（依赖浓度和靶点的选择性）。所有的药物剖面图都可以在蛋白质组数据库和一个特制的应用程序中进行交互探索。可以设想科学界对这种宝贵数据和分析资源的多种用途，我们只强调其中一部分用途。这些资料确定了许多既定药物新的靶标点，从而提高我们对这些药物如何发挥其表型效应的理解。例如，我们评估了新型盐诱导型激酶2（SIK2）抑制剂可调节肿瘤坏死因子-α（TNFα）和白细胞介素-10（IL-10）的产生，这可能会使这些药物在炎症条件下重新得到使用。将靶标空间信息与几种EGFR抑制剂磷酸化蛋白质组学分析相结合，能够鉴定药物反应标志物的内部和外部的典型EGFR信号通路。该文章通过一种基于靶标轮廓和晶体结构的MELK抑制剂的新型结构亲和关系来说明这种情况。为了评估已批准的或处于临床试验阶段的药物的再利用潜力，该团队的细胞培养和小鼠异种移植试验结果显示基于FLT3抑制活性，golvatinib和卡博替可用于治疗急性髓系白血病（AML）。
结论：这项研究提供了丰富的数据资源，描绘了243种临床测试激酶抑制剂的靶点空间构想特征的全景图。这是迄今为止最全面的研究，并说明了如何将信息应用于基础研究、药物研发或以及临床决策。
原始出处：
Klaeger S，et al.，The target landscape of clinical kinase drugs.Science. 2017 Dec 1；358(6367). pii： eaan4368.
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