Sci Immunol：心力衰竭通过先天免疫记忆促进多种疾病

心力衰竭（HF）是一种复杂且常见的心血管疾病，通常伴随着复发和多种合并症的发展，如慢性肾病和虚弱综合症。这些合并症不仅增加了患者的病情复杂性，还显著影响了生活质量和生存率。尽管HF患者的多发病现象广泛存在，但驱动这些合并症的具体机制尚未完全被理解。

为了探讨HF与其合并症之间的机制性联系，Nakayama等人利用HF小鼠模型进行了一系列研究。研究人员发现，将经历过HF的小鼠的骨髓移植到健康小鼠体内，这些受体小鼠会自发性地出现心脏功能障碍和纤维化。此外，这些受体小鼠对肾脏和骨骼肌损伤的脆弱性也显著增加。这些发现表明，HF不仅影响心脏本身，还可能通过骨髓中的变化影响其他器官。

研究进一步揭示，HF会重新编程造血干细胞（HSCs）的分化过程，导致这些细胞生成更多的促炎巨噬细胞。巨噬细胞是免疫系统中的重要细胞类型，负责吞噬病原体和清除受损细胞。HF引发的HSCs变化可能导致巨噬细胞亚群的功能异常，从而加剧了心脏和其他器官的病理状态。

表观基因组的变化
通过全球染色质可及性分析和单细胞RNA测序，研究人员发现，在HF小鼠的HSCs中，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路被抑制。这种抑制与骨髓中的交感神经活动降低相关联。进一步的研究表明，抑制TGF-β信号的小鼠骨髓移植到健康小鼠体内，同样会导致受体小鼠的心脏功能障碍。这些结果表明，心脏压力能够通过调节HSCs的表观基因组，改变它们生成心脏巨噬细胞亚群的能力。这种改变可能是HF复发和合并症发展的关键驱动因素。

先天免疫记忆
这些研究结果共同指向一个重要概念：骨髓能够携带心脏压力的先天免疫记忆。这种免疫记忆通过重新编程HSCs，使得这些细胞在面对未来的压力时，更倾向于生成促炎细胞，从而加剧心脏及其他器官的病理变化。这一发现为理解HF的多发病机制提供了新的视角，揭示了心脏和骨髓之间的复杂相互作用。

临床意义
这一研究具有重要的临床意义。首先，它提示了在治疗HF时，关注骨髓和造血系统的变化可能是重要的。传统上，HF的治疗主要集中在改善心脏功能和缓解症状，而忽略了全身性和系统性的影响。通过了解HSCs的重新编程机制，我们可以开发新的治疗策略，针对骨髓中的免疫记忆进行干预，从而可能预防或减轻HF患者的多发病。

其次，这一发现也为个性化治疗提供了新的可能性。通过分析患者的骨髓细胞，医生可以更准确地预测哪些患者更容易出现合并症，从而制定更加个性化的治疗方案。这不仅能提高治疗效果，还能改善患者的生活质量。

未来研究方向
尽管这一研究揭示了HF与骨髓之间的重要联系，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，不同类型的HF是否对HSCs的影响相同？哪些具体的分子机制在这一过程中起作用？如何有效地干预这些机制以防止HF的复发和合并症的发展？

未来的研究可以通过更大规模的动物实验和临床试验，验证这些发现的普遍性和临床可行性。同时，利用先进的基因编辑和单细胞分析技术，深入探讨HSCs重新编程的具体分子机制，为开发新的治疗策略提供理论基础。

结论
总之，Nakayama等人的研究揭示了HF通过骨髓重新编程HSCs，导致多发病和器官病理变化的机制。这一发现不仅为理解HF的病理机制提供了新的视角，也为未来的治疗策略开发提供了重要的理论依据。通过进一步的研究和临床应用，我们有望为HF患者带来更有效的治疗和更好的生活质量。

参考文献：

Nakayama Y, Fujiu K, Oshima T, Matsuda J, Sugita J, Matsubara TJ, Liu Y, Goto K, Kani K, Uchida R, Takeda N, Morita H, Xiao Y, Hayashi M, Maru Y, Hasumi E, Kojima T, Ishiguro S, Kijima Y, Yachie N, Yamazaki S, Yamamoto R, Kudo F, Nakanishi M, Iwama A, Fujiki R, Kaneda A, Ohara O, Nagai R, Manabe I, Komuro I. Heart failure promotes multimorbidity through innate immune memory. Sci Immunol. 2024 May 24;9(95):eade3814. doi: 10.1126/sciimmunol.ade3814. Epub 2024 May 24. PMID: 38787963.