论文解读| Ma Z/Wang Y/Ding C教授团队揭示TDO综合征中 DLX3（Q178R）突变如何延缓成骨分化

毛发-牙齿-骨骼综合征（TDO）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是头发、牙齿和骨骼的异常，由 distal-less homeobox 3 （DLX3）基因的突变引起。TDO患者牙槽骨的累积骨密度是一个临床上有利的表型。然而，TDO患者骨髓间充质干细胞（BMSCs）数量的限制制约了其应用。诱导多能干细胞（iPSCs）作为研究特定组织/器官发育、疾病模型建立和新疗法开发的重要细胞资源，具有巨大的潜力。

北京大学口腔医学院的 Zeyun Ma/Yixiang Wang/Chong Ding教授团队在本刊发表了题为“DLX3 (Q178R) mutation delays osteogenic differentiation via H19/miR-29c-3p/KDM5B axis in TDO-iPSCs-derived MSCs”的研究快讯，深入探讨了TDO综合征中DLX3（Q178R）突变如何影响TDO-iPSCs衍生的MSCs的成骨分化过程。

1、研究方法

研究团队从TDO患者的颌骨组织中分离出BMSCs，利用Sendai病毒载体将其重编程为 TDO-iPSCs（图1A、B），并通过基因组 DNA测序确认了DLX3突变的存在。将TDO-iPSCs和正常 iPSCs分别诱导为 MSCs，比较了其成骨分化的能力，并通过碱性磷酸酶（ALP） 染色、茜素红染色（ARS）和 qPCR 等方法检测了成骨分化相关基因和蛋白的表达。

2、研究结果

研究团队成功建立了TDO-iPSCs，并证实了其具有类似于胚胎干细胞的生物学功能。与正常iPS-MSCs相比，TDO-iPS-MSCs的成骨分化能力较弱，成骨分化相关基因和蛋白的表达水平降低（图1D、E）。qPCR和Western blot结果显示，TDO-iPS-MSCs中H19的表达水平降低，而miR-29c-3p的表达水平升高（图1D、E）。H19 siRNA 转染可以抑制TDO-iPS-MSCs的成骨分化，并降低KDM5B的表达水平，同时增加miR-29c-3p的表达水平（图1F–H、J）。这些结果表明H19可抑制miR-29c-3p并促进成骨分化。miR-29c-3p mimics转染可以抑制TDO-iPS-MSCs的成骨分化，并降低KDM5B 的表达水平（图1K–M）。荧光素酶报告基因实验证实了miR-29c-3p与KDM5B 的靶向关系（图1N）。

图1 TDO-iPSCs细胞的生成和DLX3（Q178R）突变延迟成骨分化的新通路。

3、研究结论

DLX3（Q178R）突变通过H19/miR-29c-3p/KDM5B轴抑制成骨分化，这一发现为TDO综合征的分子机制研究提供了新的线索，并为基于TDO-iPSCs的骨组织再生研究提供了新的思路。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223002696

引用这篇文章：

Dong L, Zhao N, Wang D, et al. DLX3 (Q178R) mutation delays osteogenic differentiation via H19/miR-29c-3p/KDM5B axis in TDO-iPSCs-derived MSCs. Genes Dis.2024;11(4):101012.